BRCA-Experten versammeln sich zur Erforschung der DNA-Reparatur für bessere Brust-, Eierstock- und andere Krebsbehandlungen

Wenn es darum geht, die Geheimnisse der DNA-Reparatur zu lüften, Ranjit BindraMD, PhDEr denkt nicht nur in Ressourcen. Der Harvey- und Kate-Cushing-Professor für therapeutische Radiologie und Professor für Pathologie bevorzugt ein weitaus mächtigeres Wort: Armamentarium. Basierend auf dem lateinischen Wort für „Waffenkammer“ beschreibt es die Sammlung von Medikamenten, Geräten und Techniken, die von einem Arzt für ein Studiengebiet verwendet werden.

Yale Cancer Center hat ein besonders beeindruckendes Rüstzeug in der Untersuchung von BRCA1 und BRCA2, Proteinen, die an der DNA-Reparatur beteiligt sind, die, wenn sie mutiert sind, verursachen können Brust, Eierstock, Prostataund Bauchspeicheldrüse Krebs. Als also ein Zuschuss von 1 Million US-Dollar für die BRCA-Genforschung von der Graue Stiftung Im Jahr 2018 kombinierte ein vielfältiges Team von Yale-Experten, deren Perspektiven auf BRCA-gengesteuerte Malignome einen 360-Grad-Blick von der Bank bis zum Krankenbett bieten, ihre kollektiven Fähigkeiten sichern Sie sich das ansehnliche Geschenk.

In den drei Jahren seither hat das Team von Yale bedeutende Fortschritte bei der Ausrichtung auf die BRCA-Gen-abhängige DNA-Reparaturachse für die Krebstherapie gemacht.

“Sowohl das BRCA1- als auch das BRCA2-Protein sind an der DNA-Reparatur beteiligt”, sagte er Megan KönigPhD, außerordentlicher Professor für Zellbiologie und Molekular-, Zell- und Entwicklungsbiologie und Co-Leiter des Radiobiology and Genome Integrity Research Program am Yale Cancer Center. „Unsere Arbeit hat uns jedoch gezeigt, dass sie grundlegend unterschiedliche Mechanismen haben. Das ist wichtig, weil wir in klinischen Studien normalerweise Patienten mit BRCA1- und BRCA2-Mutationen in einen Topf werfen. Wir müssen über diese Patientenpopulationen anders nachdenken.“

Diese Mechanismen beeinflussen, welche Art von Therapien wirken könnten, wenn Krebspatienten einen Rückfall auf PARP-Hemmer bekommen, eine Behandlung, die PARP-Proteine ​​daran hindert, DNA-Schäden in Krebszellen zu reparieren und zum Zelltod führt. Zum Beispiel hat King festgestellt, dass BRCA1-Tumoren aufhören, das 53BP1- oder das REV7-Protein zu exprimieren – beides eine Rolle spielen bei der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen – sie werden resistent gegen PARP-Inhibitoren. Das liegt daran, dass das Fehlen dieser Proteine ​​es einem dritten Enzym, dem so genannten Bloom-Syndrom-Protein (BLM), ermöglicht, nicht nur die Resektion von DNA-Doppelstrangbrüchen wieder aufzunehmen, sondern auch in den Reparatur-Overdrive zu gehen, der als „Hyper-Resektion“ bezeichnet wird.

Kings Forschung identifizierte BLM als neuartiges therapeutisches Ziel. Sie hat bereits einen Kandidaten für den Job im Auge: eine neue Klasse von Medikamenten namens ATR-Kinase-Hemmer. Die ATR-Kinase kommuniziert DNA-Schäden an die Zelle und aktiviert DNA-Schadenskontrollpunkte, die den Zellzyklus anhalten, um Zeit für Reparaturen zu schaffen.

„Die Hyperresektion von BLM ist eine Schwachstelle, die es empfindlich gegenüber ATR-Inhibitoren macht“, erklärte King. Sie arbeitet zusammen mit einem Teammitglied der Grey Foundation an der Entwicklung einer klinischen Studie für ATR-Hemmer bei BRCA1-Patienten Patricia LoRusso, DOProfessor für Medizin und stellvertretender Direktor des Krebszentrums für experimentelle Therapeutika.

Der Experte des Teams – und ein Weltexperte – für BRCA2 ist Ryan JensenPhD, außerordentlicher Professor für therapeutische Radiologie und Pathologie. Er war der erste Wissenschaftler, der die Eigenschaften von reinigte und untersuchte BRCA2-Protein in voller Länge. In Zusammenarbeit mit AstraZeneca hat sich Jensen auf drei BRCA2-Reversionsallele konzentriert, die Deletionen im BRCA2-Gen enthalten, die DNA-Reparaturfunktionen reaktivieren, in Tumorzell-DNA von Eierstockkrebspatientinnen, die unter einem PARP-Hemmer einen Rückfall erlitten.

Derzeit erforscht er, ob diese Allele allein eine Resistenz gegen PARP-Inhibitoren und andere Krebsbehandlungen verursachen – und daher könnten diese Studien die klinische Behandlung von Patienten mit BRCA2-Mutationen beeinflussen. Darüber hinaus hofft Jensens Team, dass dieser Ansatz der „Rückübersetzung“ durch die Nutzung genetischer Veränderungen in BRCA2 direkt von Patienten unser Verständnis dafür beschleunigen wird, warum BRCA2 eine so entscheidende Rolle bei der Reaktion auf PARP-Hemmer spielt.

Geben Sie Bindra ein, dessen Expertise in der Arzneimittelentwicklung treibt die Übersetzung an dieser Laborziele in Patiententherapien. Seine Testfunktionen mit hohem Durchsatz ermöglichen ihm die Durchführung von 96- und 384-Well-Platten-basierten Screening-Assays in PARP-naiven und resistenten Zelllinien. Wo es früher einen Tag dauerte, um eine Vertiefung einer Mikroplatte zu analysieren, kann Bindra jetzt über Nacht 384 winzige Vertiefungen betrachten und die Bilder analysieren und Muster automatisch erkennen.

Von noch größerer Aufregung ist Bindras umfassende Bibliothek von DNA-Reparaturinhibitoren und schädigenden Wirkstoffen. Er mischt und passt sie in neuen therapeutischen Kombinationen an, um neuartige Verbindungen zu schaffen, die synergetisch wirken oder aktuelle PARP-Inhibitoren ersetzen können.

„Wenn wir diese Tests in einem akademischen Umfeld statt in einem pharmazeutischen Umfeld durchführen, können wir alle Arzneimittelkandidaten da draußen profilieren und uns unvoreingenommen auf die besten Kombinationen konzentrieren, um voranzukommen“, sagte Bindra. „Dies ist keine wissenschaftliche Untersuchung aus dem Nichts. Da sie klinisch ausgerichtet sind, können diese neuen Kombinationen innerhalb von ein bis zwei Jahren in Kliniken getestet werden.“

Die Zelllinien von Bindra haben sich in der DNA-Reparaturforschung von Yale über die Grenzen des Zuschusses der Grey Foundation hinaus als unschätzbar erwiesen.

Faye RogersDoktor, außerordentliche Professorin für therapeutische Radiologie, bringt ihr Wissen ein Reparatur von DNA-Schäden zum Team der Grey Foundation, verfolgt aber auch zahlreiche andere Forschungsanstrengungen. Sie erschloss die Bibliothek für eine Zelllinie in ihrer Forschung über die Verwendung von Endophyten zur Entwicklung neuartiger krebsbekämpfender Verbindungen. Endophyten sind Pilze oder Bakterien, die in Symbiose mit Pflanzen leben und die gleichen Naturstoffe produzieren können wie ihre Wirtspflanze. Sie sind als unerschlossene Quelle für die Suche nach neuartigen bioaktiven Naturprodukten bekannt.

Ein Student im Grundstudium in Rogers’ Labor sammelte Endophyten für Studien, während er in Ecuador bei Yale’s war Regenwaldexpedition und Laborkurs. Rogers hat einen identifiziert, der eine Verbindung produziert, die die Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen bei Krebserkrankungen mit Reparaturmängeln, wie z. B. PTEN-Mangel, hemmt Glioblastom. „Wir gehen jetzt voran, um eine synthetische Version dieser Verbindung zu entwickeln und führen einige medizinische Chemie durch, um ihre Wirksamkeit zu verbessern“, sagte sie.

Rogers hat der Bindra-Bibliothek den Gefallen revanchiert. Sie hat Bindas Studenten beraten, wie sie neue Klassen von DNA-Reparatur-Inhibitoren und -Schädigungsmitteln synthetisieren können, die Bindras Testmöglichkeiten für neue Verbindungen weiter erweitern werden. Ihre Teamarbeit ist ein Beispiel für die interdisziplinäre Zusammenarbeit, die das Team der Grey Foundation vorlebt.

„Wenn Sie Menschen mit unterschiedlichen Fähigkeiten und Perspektiven zusammenbringen“, sagte Bindra, „ist das Gespräch so viel wertvoller.“ Und fügt dem DNA-Reparatur-Armamentarium von Yale noch weitere unschätzbare Werkzeuge hinzu.

Ursprünglich veröffentlicht am 2. 25., 2021; aktualisiert am 16. Mai 2022.

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