Cushing-Hypophysentumoren haben mehr genetische Anomalien, Studienergebnisse

Hypophysentumoren, die übermäßige Mengen des adrenocorticotropen Hormons (ACTH) produzieren – die häufigste Ursache für Cushing-Krankheit – tragen mehr genetische Anomalien als diejenigen, die keine übermäßigen ACTH-Spiegel erzeugen, auch als nicht funktionierende Tumore bezeichnet, wie eine kleine Studie zeigt.

Die Daten identifizierten auch zwei Gene, die möglicherweise an der Umwandlung von nicht funktionierenden Hypophysentumoren in funktionierende oder ACTH-produzierende Läsionen und/oder aggressivere Tumoren beteiligt sind.

Zukünftige Studien mit mehr Proben aus den verschiedenen Arten von Hypophysentumoren sind erforderlich, um diese Ergebnisse zu bestätigen, stellten die Forscher fest.

„Wir erhöhen derzeit die Anzahl der Proben, um unsere Ergebnisse zu untermauern und eine umfassendere … Analyse unserer Daten durchführen zu können“, schrieb das Team.

Die Studium, “Die genomische Landschaft kortikotropher Tumore: Von stillen Adenomen zu ACTH-sekretierenden Karzinomen“, wurde im veröffentlicht Internationale Zeitschrift für Molekularwissenschaften.

Literatur-Empfehlungen

Cushing-Krankheit ist häufig verursacht durch gutartige Hypophysentumore, sogenannte kortikotrophe Hypophysenadenome, die übermäßig viel ACTH produzieren. Dieses Hormon stimuliert die Cortisolproduktion durch die Nebennieren, die auf den Nieren sitzen. Abnormal hohe Cortisolspiegel sind letztendlich für die meisten Cushing-Erkrankungen verantwortlich Symptome.

In seltenen Fällen werden Hypophysenadenome aggressiv, wachsen schneller, dringen in benachbartes Hirngewebe ein und sprechen schlecht auf die Behandlung an. Diese aggressiven Tumore lassen sich anhand spezifischer Merkmale in mehrere Typen einteilen.

Diejenigen, die keine überdurchschnittlichen ACTH-Spiegel produzieren und keine Cushing-Symptome verursachen, werden typischerweise als stille kortikotrophe Adenome oder SCAs bezeichnet, während diejenigen, die ein spezifisches zelluläres Merkmal namens Crooke-hyalin aufweisen, Crooke-Zell-Adenome – CCAs – genannt werden.

Aggressive Hypophysentumoren, die sich in andere Teile des Gehirns oder Rückenmarks oder den Rest des Körpers ausbreiten oder metastasieren, werden als Hypophysenkarzinome bezeichnet. Sowohl CCAs als auch Hypophysenkarzinome können ACTH übermäßig produzieren oder auch nicht.

Zu beachten ist, dass Hypophysentumoren, die übermäßige ACTH-Spiegel produzieren und zu Cushing führen, als funktionierende Adenome klassifiziert werden. Diejenigen, die das Hormon nicht überproduzieren, werden als nicht funktionierende Tumoren bezeichnet.

ACTH-sezernierende Hypophysenadenome, die Cushing verursachen, „gehören zu den am besten genetisch charakterisierten Hypophysentumoren, mit USP8 [mutations] tritt in bis zu 25–35 % der sporadischen Fälle auf“, schrieben die Forscher.

Tee USP8 Das Gen enthält Anweisungen zur Produktion eines gleichnamigen Enzyms, das die Stabilität und den Umsatz von Proteinen reguliert, die an wichtigen zellulären Prozessen wie Zellwachstum und DNA-Reparatur beteiligt sind.

Dennoch gibt es nur begrenzte Informationen über das genetische Profil der verschiedenen Arten von Hypophysentumoren.

Um mehr zu erfahren, hat ein Forscherteam in Mexiko nun die Sequenzierung des gesamten Exoms (WES) verwendet, um genetische Anomalien bei einer Vielzahl von Tumorarten aufzudecken. Dazu gehörten drei SCAs, ein nicht funktionierendes CCA, vier funktionierende Hypophysenadenome, ein funktionierendes Hypophysenkarzinom und ein funktionierendes Adenom bei einem Patienten, der ein Nelson-Syndrom entwickelte.

WES untersucht alle Exons einer Person, die Abschnitte in der DNA-Sequenz eines Gens, die Anweisungen für die Herstellung von Proteinen liefern. Das Nelson-Syndrom ist eine seltene Erkrankung, bei der ein ACTH-produzierendes Hypophysenadenom schneller wächst – was übermäßige ACTH-assoziierte Komplikationen verursacht – nachdem die Nebennieren als therapeutischer Ansatz für Cushing entfernt wurden.

Zu den durch WES bewerteten genetischen Anomalien gehörten die Anzahl der Einzelnukleotidvarianten (SNVs) und Kopienzahlvariationen (CNVs). SNVs werden in einem einzelnen Nukleotid – den Bausteinen der DNA – verändert, während CNVs den Verlust oder die Wiederholung großer DNA-Abschnitte umfassen.

Alle bis auf einen Patienten, bei dem die Tumore entfernt wurden, waren weiblich und ihr Durchschnittsalter betrug 38,8 Jahre (Bereich: 17–61 Jahre). Jeder der Tumore war größer als die meisten kortikotrophen Hypophysenadenome, die typischerweise einen Durchmesser von weniger als einem Zentimeter haben.

Die Ergebnisse zeigten, dass in diesen Tumoren etwa 18.000 genetische Veränderungen identifiziert wurden. Darüber hinaus waren mehrere Gene von verschiedenen Arten von Mutationen betroffen.

Bei vielen dieser genetischen Veränderungen ist nicht bekannt, ob sie Schaden anrichten, und weitere Studien sind erforderlich, um dies zu klären, stellte das Team fest.

Außerdem wurden Gewinne an genetischem Material in 44 großen DNA-Regionen gefunden, während DNA-Verluste in 72 Regionen festgestellt wurden.

Das ACTH-produzierende Hypophysenkarzinom zeigte die höchste Mutationslast sowohl in Bezug auf SNVs als auch auf CNVs.

Bei der Untersuchung von Genen, die zuvor mit Krebs in Verbindung gebracht wurden, stellten die Forscher fest, dass jedes dieser sechs Gene – HSD3B1, TP53, CDKN1A, EGFR, AURKAund USP8 — in mindestens zwei Tumoren mutiert waren.

Alle Tumoren trugen Einzelnukleotid-Mutationen im HSD3B1 Gen und alle außer einem hatten SNVs im TP53 beschämt. Die vier ACTH-produzierenden Hypophysenadenome waren die einzigen, die keine Mutationen in sich trugen CDKN1A Gen und SNVs in der EGFR Gen wurden in sechs der 10 Tumoren nachgewiesen.

USP8 Mutationen wurden nur im funktionierenden Hypophysenkarzinom und im funktionierenden Adenom, das zum Nelson-Syndrom führte, nachgewiesen. Keiner der analysierten Tumoren zeigte SNVs in der USP48, BRAF, BRG1Gold KABEL1 Gene, über die zuvor bei Hypophysentumoren berichtet wurde.

Literatur-Empfehlungen

Hypophysentumoren

Weitere Analysen zeigten signifikante Zusammenhänge zwischen USP8 Mutationen und größere Tumore und dazwischen CDKN1A Mutationen und stille Tumore.

Die einzige CNV-Anomalie, die alle Tumortypen gemeinsam haben, war der Gewinn von genetischem Material in einer bestimmten DNA-Region von Chromosom 10 namens 10q11.22.

Bemerkenswerterweise wurde die Amplifikation einer bestimmten DNA-Region namens 17q12 in ACTH-produzierenden Adenomen gefunden, die Cushing, alle SCAs und das CCA verursachen, was „ihre gutartige Natur hervorhebt“ im Vergleich zum Karzinom, schrieb das Team.

Das Team führte dann zusätzliche Analysen für eine hypothetische schrittweise Transformation von einem SCA zu einem ACTH-produzierenden Adenom und schließlich zu einem ACTH-produzierenden Karzinom durch.

Sie fanden heraus, dass eine bestimmte Mutation in der ATF7IP Gen (p.K529R) könnte am Übergang von einem SCA zu einem funktionellen Hypophysenadenom beteiligt sein. Zusätzlich ist eine spezifische Mutation in der MSH3 Das Gen (p.I79V) könnte erforderlich sein, damit sich ein Cushing-verursachendes ACTH-Adenom zu einem aggressiveren Tumor entwickelt, stellte das Team fest.

Diese Mutationen wurden zuvor mit anderen Arten von Tumoren in Verbindung gebracht, und weitere Studien sind erforderlich, um ihren Zusammenhang mit Hypophysentumoren zu klären.

Diese Befunde unterstreichen, dass „funktionierende ACTH-sezernierende Läsionen mehr SNV und CNV beherbergen als nicht funktionierende ACTH-Adenome“ und dass „die ACTH-sezernierenden [carcinoma] zeigt mehr genomische Anomalien als die anderen Läsionen, was sein aggressiveres biologisches Verhalten unterstreicht“, schrieben die Forscher.

Angesichts der geringen Anzahl von Tumorproben, die in dieser Studie enthalten sind, plant das Team, weitere Proben zu sammeln, um diese Ergebnisse zu bestätigen. Die Wissenschaftler stellten fest, dass zukünftige Forschung erforderlich ist, um die Rolle dieser genetischen Veränderungen bei Hypophysentumoren zu verstehen.

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