Designer-Neuronen bieten neue Hoffnung für die Behandlung der Parkinson-Krankheit

Zusammenfassung: Forscher haben eine neue Methode entwickelt, um nicht-neuronale Zellen in funktionierende Neuronen umzuwandeln, die in der Lage sind, Synapsen zu bilden, Dopamin abzugeben und die Funktion von Neuronen wiederherzustellen, die durch die Parkinson-bedingte Zerstörung dopaminerger Zellen untergraben wurde.

Quelle: Universität von Arizona

Neurodegenerative Erkrankungen schädigen und zerstören Neuronen und verwüsten sowohl die geistige als auch die körperliche Gesundheit. Die Parkinson-Krankheit, an der weltweit über 10 Millionen Menschen leiden, ist da keine Ausnahme. Die offensichtlichsten Symptome der Parkinson-Krankheit treten auf, nachdem die Krankheit eine bestimmte Klasse von Neuronen im Mittelhirn geschädigt hat. Die Wirkung besteht darin, dem Gehirn Dopamin zu rauben – ein wichtiger Neurotransmitter, der von den betroffenen Neuronen produziert wird.

In einer neuen Forschung beschreiben Jeffrey Kordower und seine Kollegen einen Prozess zur Umwandlung nicht-neuronaler Zellen in funktionierende Neuronen, die in der Lage sind, sich im Gehirn niederzulassen, ihre faserigen Äste durch neurales Gewebe zu senden, Synapsen zu bilden, Dopamin abzugeben und durch Parkinson untergrabene Kapazitäten wiederherzustellen Zerstörung dopaminerger Zellen.

Die aktuelle Proof-of-Concept-Studie zeigt, dass eine Gruppe experimentell hergestellter Zellen in Bezug auf Überleben, Wachstum, neuronale Konnektivität und Dopaminproduktion optimal funktioniert, wenn sie in das Gehirn von Ratten implantiert wird.

Die Studie zeigt, dass das Ergebnis solcher Neuraltransplantate darin besteht, motorische Symptome aufgrund der Parkinson-Krankheit effektiv umzukehren.

Die Stammzellersatztherapie stellt eine radikal neue Strategie für die Behandlung von Parkinson und anderen neurodegenerativen Erkrankungen dar. Der futuristische Ansatz wird bald in der ersten klinischen Studie dieser Art in einer bestimmten Population von Parkinson-Patienten, die eine Mutation im Parkin-Gen tragen, auf die Probe gestellt.

Die Studie wird an verschiedenen Orten durchgeführt, darunter am Barrow Neurological Institute in Phoenix, mit Kordower als Hauptforscher.

„Wir freuen uns nicht mehr über die Gelegenheit, Menschen zu helfen, die an dieser genetischen Form der Parkinson-Krankheit leiden, aber die Lehren aus dieser Studie werden sich auch direkt auf Patienten auswirken, die an sporadischen oder nicht genetisch bedingten Formen dieser Krankheit leiden“, so Kordower sagt.

Kordower leitet das ASU-Banner Neurodegenerative Disease Research Center an der Arizona State University und ist Charlene and J. Orin Edson Distinguished Director am Biodesign Institute. Die neue Studie beschreibt im Detail die experimentelle Präparation von Stammzellen, die für die Implantation geeignet sind, um die Auswirkungen der Parkinson-Krankheit umzukehren.

Die Forschung erscheint in der aktuellen Ausgabe der Zeitschrift Regenerative Medizin der Natur.

Neue Perspektiven auf die Parkinson-Krankheit

Man muss kein Neurowissenschaftler sein, um ein Neuron zu identifizieren. Solche Zellen mit ihrer verzweigten Achse aus Axonen und Dendriten sind sofort erkennbar und sehen aus wie kein anderer Zelltyp im Körper. Durch ihre elektrischen Impulse üben sie eine akribische Kontrolle über alles aus, von der Herzfrequenz bis zur Sprache. Neuronen sind auch der Aufbewahrungsort unserer Hoffnungen und Ängste, die Quelle unserer individuellen Identität.

Die Degeneration und der Verlust von dopaminergen Neuronen verursacht die körperlichen Symptome Steifheit, Zittern und Haltungsinstabilität, die die Parkinson-Krankheit charakterisieren. Zusätzliche Auswirkungen der Parkinson-Krankheit können Depressionen, Angstzustände, Gedächtnisstörungen, Halluzinationen und Demenz sein.

Aufgrund einer alternden Bevölkerung steht die Menschheit vor einer zunehmenden Krise von Parkinson-Fällen, deren Zahl bis 2040 voraussichtlich auf über 14 Millionen weltweit ansteigen wird. Gegenwärtige Therapien, zu denen auch der Einsatz des Medikaments L-DOPA gehört, können nur einige davon behandeln der motorischen Symptome der Krankheit und kann nach 5-10-jähriger Anwendung schwerwiegende, oft unerträgliche Nebenwirkungen hervorrufen.

Es gibt keine bestehende Behandlung, die in der Lage wäre, die Parkinson-Krankheit umzukehren oder ihr erbarmungsloses Fortschreiten aufzuhalten. Weitsichtige Innovationen zur Bewältigung dieses bevorstehenden Notfalls sind dringend erforderlich.

Eine (multi)potente Waffe gegen Parkinson

Trotz des intuitiven Reizes, tote oder beschädigte Zellen zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen einfach zu ersetzen, sind die Herausforderungen für die erfolgreiche Implantation lebensfähiger Neuronen zur Wiederherstellung der Funktion gewaltig. Viele technische Hürden mussten überwunden werden, bevor Forscher, einschließlich Kordower, mit einer Klasse von Zellen, die als Stammzellen bekannt sind, positive Ergebnisse erzielen konnten.

Das Interesse an Stammzellen als attraktive Therapie für eine Reihe von Krankheiten nahm nach 2012 schnell zu, als John B. Gurdon und Shinya Yamanaka den Nobelpreis für ihren Durchbruch in der Stammzellenforschung teilten.

Sie zeigten, dass reife Zellen umprogrammiert werden können, wodurch sie „pluripotent“ werden – oder in der Lage sind, sich in jeden Zelltyp im Körper zu differenzieren.

Diese pluripotenten Stammzellen sind funktionell äquivalent zu fötalen Stammzellen, die während der Embryonalentwicklung gedeihen, an ihren Wohnort wandern und sich in einer der bemerkenswertesten Transformationen der Natur zu Herz-, Nerven-, Lungen- und anderen Zelltypen entwickeln.

Neurale Alchemie

Adulte Stammzellen gibt es in zwei Varianten. Ein Typ findet sich in voll entwickelten Geweben wie Knochenmark, Leber und Haut. Diese Stammzellen sind nur wenige und entwickeln sich im Allgemeinen zu dem Zelltyp, der zu dem Gewebe gehört, aus dem sie stammen.

Die zweite Art von adulten Stammzellen (und der Fokus dieser Studie) sind als induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) bekannt. Die Technik zur Herstellung der in der Studie verwendeten iPSCs erfolgt in zwei Phasen. In gewisser Weise werden die Zellen zu Zeitreisen angeregt, zunächst in Rückwärts- und dann in Vorwärtsrichtung.

Zunächst werden adulte Blutzellen mit spezifischen Umprogrammierungsfaktoren behandelt, die bewirken, dass sie wieder zu embryonalen Stammzellen werden. In der zweiten Phase werden diese embryonalen Stammzellen mit zusätzlichen Faktoren behandelt, wodurch sie sich in die gewünschten Zielzellen – Dopamin-produzierende Neuronen – differenzieren.

Dies zeigt ein Neuron
Die Studie zeigt, dass das Ergebnis solcher Neuraltransplantate darin besteht, motorische Symptome aufgrund der Parkinson-Krankheit effektiv umzukehren. Das Bild ist gemeinfrei

„Die wichtigste Erkenntnis in der vorliegenden Arbeit ist, dass der Zeitpunkt, zu dem Sie die zweite Gruppe von Faktoren angeben, entscheidend ist“, sagt Kordower. “Wenn Sie sie 17 Tage lang behandeln und kultivieren und dann ihre Teilungen stoppen und sie differenzieren, funktioniert das am besten.”

Pitch perfekte Neuronen

Die Experimente der Studie umfassten iPSCs, die 24 und 37 Tage kultiviert wurden, aber diejenigen, die 17 Tage vor ihrer Differenzierung in dopaminerge Neuronen kultiviert wurden, waren deutlich überlegen, in der Lage, in größerer Zahl zu überleben und ihre Zweige über große Entfernungen auszusenden.

„Das ist wichtig“, sagt Kordower, „denn sie müssen im größeren menschlichen Gehirn lange Strecken zurücklegen, und wir wissen jetzt, dass diese Zellen dazu in der Lage sind.“

Ratten, die mit den 17-Tage-iPSCs behandelt wurden, zeigten eine bemerkenswerte Erholung von den motorischen Symptomen der Parkinson-Krankheit. Die Studie zeigt ferner, dass dieser Effekt dosisabhängig ist.

Wenn eine kleine Anzahl von iPSCs in das Tiergehirn transplantiert wurde, war die Erholung vernachlässigbar, aber eine große Anzahl von Zellen erzeugte eine stärkere neurale Verzweigung und eine vollständige Umkehrung der Parkinson-Symptome.

Siehe auch

Dies zeigt Gehirnschnitte aus der Studie

Die erste klinische Studie wird die iPSC-Therapie bei einer Gruppe von Parkinson-Patienten anwenden, die eine bestimmte genetische Mutation tragen, die als Parkin-Mutation bekannt ist. Solche Patienten leiden unter den typischen Symptomen einer motorischen Dysfunktion, die bei allgemeiner oder idiopathischer Parkinson-Krankheit zu finden sind, leiden jedoch nicht unter kognitivem Verfall oder Demenz.

Diese Patientenkohorte bietet ein ideales Testfeld für die Zellersatztherapie. Wenn die Behandlung wirksam ist, werden größere Studien folgen, in denen die Strategie auf die Version von Parkinson angewendet wird, die die meisten Patienten betrifft, die von der Krankheit betroffen sind.

Darüber hinaus könnte die Behandlung möglicherweise mit bestehenden Therapien zur Behandlung der Parkinson-Krankheit kombiniert werden. Sobald das Gehirn mit dopaminproduzierenden Ersatzzellen ausgesät wurde, könnten niedrigere Dosen von Medikamenten wie L-DOPA verwendet werden, um Nebenwirkungen zu mildern und positive Ergebnisse zu verbessern.

Die Forschung bereitet die Voraussetzungen für den Ersatz beschädigter oder toter Neuronen durch frische Zellen für ein breites Spektrum verheerender Krankheiten.

„Patienten mit der Huntington-Krankheit oder Multisystematrophie oder sogar der Alzheimer-Krankheit könnten auf diese Weise für bestimmte Aspekte des Krankheitsprozesses behandelt werden“, sagt Kordower.

Über diese Neuigkeiten aus der Parkinson-Forschung

Autor: Pressebüro
Quelle: Universität von Arizona
Kontakt: Pressestelle – Arizona State University
Bild: Das Bild ist gemeinfrei

Originalforschung: Uneingeschränkter Zugang.
Optimierung der Reife und Dosis einer iPSC-abgeleiteten Dopamin-Vorläuferzelltherapie für die Parkinson-Krankheit“ von Benjamin M. Hiller et al. Regenerative Medizin der Natur


Abstrakt

Optimierung der Reife und Dosis einer iPSC-abgeleiteten Dopamin-Vorläuferzelltherapie für die Parkinson-Krankheit

Bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit mit einer Zellersatztherapie sind differenzierte induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC) eine ideale Quelle für dopaminerge (mDA) Mittelhirnzellen. Wir haben zuvor ein Protokoll zur Differenzierung von iPSC-abgeleiteten postmitotischen mDA-Neuronen erstellt, die in der Lage sind, den 6-Hydroxydopamin-induzierten Hemiparkinsonismus bei Ratten umzukehren.

In der vorliegenden Studie haben wir das iPSC-Ausgangsmaterial umgestellt und ein angepasstes Differenzierungsprotokoll für die weitere Übersetzung in eine klinische Zelltransplantationstherapie definiert.

Wir untersuchten die Auswirkungen der Zellreife auf das Überleben und die Wirksamkeit der Transplantate, indem wir mDA-Vorläufer (kryokonserviert nach 17 Tagen der Differenzierung, D17), unreife Neuronen (D24) und postmitotische Neuronen (D37) in immungeschwächte Hemiparkinson-Ratten transplantierten.

Wir fanden heraus, dass D17-Vorläufer unreifen D24- oder reifen D37-Neuronen in Bezug auf Überleben, Faserauswuchs und Auswirkungen auf motorische Defizite deutlich überlegen waren. Die intranigrale Transplantation in das ventrale Mittelhirn zeigte, dass D17-Zellen eine größere Kapazität als D24-Zellen hatten, um über große Entfernungen Vorderhirnstrukturen, einschließlich des Striatum, zu innervieren.

Als D17-Zellen über einen breiten Dosisbereich (7.500–450.000 injizierte Zellen pro Striatum) bewertet wurden, gab es eine klare Dosisreaktion in Bezug auf die Anzahl überlebender Neuronen, Innervation und funktionelle Erholung. Wichtig ist, dass wir, obwohl diese Transplantate von iPSCs stammten, bei keinem Tier eine Teratombildung oder ein signifikantes Auswachsen anderer Zellen beobachteten.

Diese Daten unterstützen das Konzept, dass humane iPSC-abgeleitete D17-mDA-Vorläufer für die klinische Entwicklung mit dem Ziel von Transplantationsstudien bei Patienten mit Parkinson-Krankheit geeignet sind.

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