Digitale Zwillings-Multinetzwerkmodelle könnten personalisierte Therapien, Biomarker und die Wirkstoffforschung unterstützen

Ein internationales Forscherteam hat fortschrittliche Computermodelle oder „digitale Zwillinge“ von Krankheiten entwickelt, die dynamische genom- und zellulomweite, krankheitsassoziierte Veränderungen in Zellen im Laufe der Zeit identifizieren können. Entwickelt mit dem Ziel, Diagnose und Behandlung zu verbessern, die Forschung, veröffentlicht in GenomMedizin, unterstreicht die Komplexität von Krankheiten und die Notwendigkeit, die richtige Behandlung zur richtigen Zeit einzusetzen. Die Wissenschaftler unter der Leitung von Dr. Mikael Benson von der Universität Linköping und dem Karolinska Institutet berichteten über die Entwicklung eines Modells zur Identifizierung des wichtigsten Krankheitsproteins bei Heuschnupfen.

In ihrem veröffentlichten Artikel mit dem Titel „Ein dynamisches Einzelzell-basiertes Framework für digitale Zwillinge zur Priorisierung von Krankheitsgenen und Wirkstoffzielen“, schlossen die Ermittler, „wir schlagen vor, dass unser Framework die Organisation und Priorisierung von UR ermöglicht [upstream regulator] Gene für die Biomarker- und Wirkstoffforschung. Dies kann weitreichende klinische Auswirkungen haben, einschließlich der Identifizierung von Biomarkern für personalisierte Behandlungen, neuer Arzneimittelkandidaten und zeitabhängiger personalisierter Verschreibungen von Arzneimittelkombinationen.“

Bei einigen komplexen Erkrankungen können Medikamente bei 40–70 % der Patienten unwirksam sein. Aber warum wirkt ein Medikament bei manchen Menschen gegen eine bestimmte Krankheit, bei anderen aber nicht? Ein Grund dafür ist, dass Krankheiten selten durch einen einzelnen Fehler verursacht werden, der sich leicht behandeln lässt. Und wie die Autoren feststellten: „Die Charakterisierung und Priorisierung pathogener Mechanismen bei komplexen Krankheiten wie Allergien und Autoimmunität sind eine Herausforderung, da jede Krankheit eine veränderte Expression von Tausenden von Genen über mehrere Zelltypen hinweg beinhalten kann.“ Darüber hinaus entwickeln sich Krankheitsprozesse oft über lange Zeiträume, sodass auch das Timing der Behandlung wichtig ist. „Zusätzlich zu dieser Komplexität können sich diese Veränderungen zwischen den Zeitpunkten eines Krankheitsprozesses unterscheiden“, fuhr das Team fort. Daher bemerken wir die Krankheitsentwicklung oft erst, wenn Symptome auftreten, und Diagnose und Behandlung werden daher oft verzögert, was zu einer unzureichenden medizinischen Wirksamkeit beitragen kann.

Digitale Zwillinge seien zunächst im Ingenieurwesen entwickelt worden, mit dem Ziel, komplexe Systeme wie Flugzeuge oder Städte rechnerisch zu modellieren, so die Autoren weiter. „Das medizinische Gegenstück, digitale Zwillinge von Patienten, wurde als Lösung für die Integration der breiten Palette von Daten vorgeschlagen, die für menschliche Krankheiten relevant sind, um die Vorhersage, Prävention und Behandlung zu verbessern.“ Beispiele für medizinische digitale Zwillinge gibt es bereits, darunter die künstliche Lunge, die die Lungenfunktion basierend auf Beatmungsmessungen modelliert, und die künstliche Bauchspeicheldrüse, die die Insulintherapie für Typ-1-Diabetes-Patienten basierend auf kontinuierlichen Blutzuckermessungen optimiert. Wie die Autoren jedoch betonten, handelt es sich hierbei um frühe Beispiele, und „… für diagnostische und therapeutische Zwecke werden Lösungen zur Charakterisierung, Organisation und Priorisierung molekularer Veränderungen auf dynamischer zellulom- und genomweiter Ebene benötigt.“

In ihrer neu veröffentlichten Studie zielten die Forscher darauf ab, die Lücke zwischen der Komplexität der Krankheit und der Gesundheitsversorgung zu schließen, indem sie rechnergestützte Krankheitsmodelle veränderter Geninteraktionen über viele Zelltypen zu verschiedenen Zeitpunkten konstruierten. Langfristiges Ziel ist es, aus solchen Computermodellen digitale Zwillinge der Erkrankungen einzelner Patienten zu entwickeln, die zur maßgeschneiderten Medikation für eine personalisierte Therapie verwendet werden könnten. Im Idealfall könnte jeder Zwilling mit Tausenden von Medikamenten am Computer abgeglichen und behandelt werden, bevor die eigentliche Behandlung des Patienten beginnt. „Ganz allgemein wurde ein digitaler Zwilling als ein In-silico-Modell definiert, das die Technologie zur Kartierung, Überwachung und Steuerung realer Entitäten zusammenführt, indem es kontinuierlich Daten vom physischen Zwilling empfängt und integriert, um ein aktuelles digitales Modell bereitzustellen Darstellung der physischen Entität“, stellte das Team fest.

Für ihre Forschung begannen die Forscher mit der Entwicklung von Methoden zur Konstruktion digitaler Zwillinge von Patienten mit saisonaler allergischer Rhinitis (SAR oder Heuschnupfen). Sie verwendeten Einzelzell-RNA-Sequenzierung, um die gesamte Genaktivität in jeder von Tausenden von einzelnen peripheren mononukleären Blutzellen (PMBCs) zu bestimmen, die von Personen mit Heuschnupfen isoliert und mit Pollen herausgefordert wurden. Da sich diese Wechselwirkungen zwischen Genen und Zelltypen bei demselben Patienten zu verschiedenen Zeitpunkten unterscheiden können, maßen die Forscher die Genaktivität zu verschiedenen Zeitpunkten vor und nach der Stimulierung der weißen Blutkörperchen mit Pollen. Proben von sechzehn Patienten mit SAR und 14 freiwilligen Kontrollpersonen, die nicht an Heuschnupfen litten, wurden in die Studie eingeschlossen. Proben wurden außerhalb der Pollensaison genommen, als die SAR-Teilnehmer keine Symptome zeigten.

„Hier wollten wir diese Herausforderungen angehen, indem wir Zeitreihen-scRNA-seq-Analysen von Allergen-belasteten PBMC von Patienten mit SAR verwenden“, schrieben sie. „Dieser Ansatz kann optimal sein, um die Dynamik eines komplexen Krankheitsprozesses zu modellieren, da der Umweltauslöser (Pollenallergene) bekannt ist und außerhalb der Pollensaison, wenn die Patienten asymptomatisch sind, nicht vorhanden ist. Somit kann der spezifische Reaktionsprozess in vitro modelliert werden, indem PBMC von SAR-Patienten mit einer standardisierten Allergendosis außerhalb der Pollensaison stimuliert werden.“

Um Computermodelle aller Daten zu erstellen, verwendeten die Forscher Netzwerkanalysen. Netzwerke können verwendet werden, um komplexe Systeme zu beschreiben und zu analysieren. Beispielsweise könnte eine Fußballmannschaft anhand der Pässe zwischen den Spielern als Netzwerk analysiert werden. Der Spieler, der während des gesamten Spiels am meisten zu anderen Spielern passt, kann in diesem Netzwerk am wichtigsten sein. Ähnliche Prinzipien wurden angewendet, um die Computermodelle oder „Zwillinge“ zu konstruieren und das wichtigste Krankheitsprotein zu identifizieren.

Die Autoren fassten ihren Ansatz zusammen und schrieben: „Zeitreihen von Einzelzell-RNA-Sequenzierungsdaten (scRNA-seq) dieser Zellen wurden verwendet, um multizelluläre Netzwerkmodelle (MNMs) zu jedem Zeitpunkt der molekularen Wechselwirkungen zwischen Zelltypen zu konstruieren. Wir stellten die Hypothese auf, dass vorhergesagte molekulare Wechselwirkungen zwischen Zelltypen in den MNMs zurückverfolgt werden könnten, um ein UR-Gen zu einem frühen Zeitpunkt zu finden. Wir haben bioinformatische und funktionelle Studien der MNMs durchgeführt, um ein skalierbares Framework zur Priorisierung von UR-Genen zu entwickeln.“

Ihre Analysen zeigten, dass bei saisonalen Allergien mehrere Proteine ​​und Signalkaskaden wichtig sind und dass diese je nach Zelltyp und in verschiedenen Krankheitsstadien stark variieren. „Unsere scRNA-seq-basierten Zeitreihen-MNMs von SAR zeigten Tausende von differentiell exprimierten Genen (DEGs) über mehrere Zelltypen hinweg, die zwischen den Zeitpunkten variierten“, erklärte das Team. „Anstelle eines einzelnen UR-Gens in jedem MNM fanden wir mehrere URs, die über die Zelltypen verteilt sind.“ Benson fügte hinzu: „Wir können sehen, dass dies äußerst komplizierte Veränderungen sind, die in verschiedenen Phasen einer Krankheit auftreten. Die Variation zwischen verschiedenen Zeitpunkten bedeutet, dass Sie den Patienten zur richtigen Zeit mit dem richtigen Medikament behandeln müssen.“

Schließlich identifizierten die Forscher das wichtigste Protein im Zwillingsmodell des Heuschnupfens. Sie zeigten, dass die Hemmung dieses Proteins namens PDGF-BB in Experimenten mit Zellen wirksamer war als die Verwendung eines bekannten Allergiemedikaments, das gegen ein anderes Protein namens IL-4 gerichtet ist.

Die Studie zeigte auch, dass die entwickelten Methoden möglicherweise dazu beitragen könnten, bei anderen immunologischen Erkrankungen wie Rheuma oder entzündlichen Darmerkrankungen die richtige Behandlung zur richtigen Zeit zu geben. Die Autoren schlussfolgerten: „Wir schlagen vor, dass Zeitreihen-MNMs eine skalierbare Strategie für die Modellierung und Analyse der Dynamik von cellulom- und genomweiten Veränderungen in digitalen Zwillingen bieten.“

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