Dysfunktionales Gen führt zu potenziell behandelbarem Hörverlust

Zusammenfassung: Die Forscher identifizierten drei verschiedene genetische MINAR2-Mutationen, die bei 13 Menschen aus vier verschiedenen Familien für Taubheit verantwortlich waren.

Quelle: Universität Miami

Forscher des John T. Macdonald Department of Human Genetics und des John P. Hussman Institute for Human Genomics an der University of Miami Miller School of Medicine haben herausgefunden, dass vererbte Mutationen im MINAR2-Gen in vier Familien zu Taubheit führten.

Die Genvariation betrifft vor allem die für das Hören entscheidenden Haarzellen im Innenohr.

Die Autoren glauben, dass die fortschreitende Natur dieses Hörverlusts bei einigen betroffenen Personen und bei Mäusen Möglichkeiten für eine Behandlung bieten könnte.

Die Studie wurde am 21. Juni in der Zeitschrift veröffentlicht PNAS.

„MINAR2 spielt eine wichtige Rolle beim Hören, und diese vererbten Mutationen führen zu sensorineuraler Taubheit“, sagte Mustafa Tekin, MD, Professor in der Abteilung für Humangenetik der Dr. John T. Macdonald Foundation und leitender Autor des Papiers.

„Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass diese Fälle für eine Intervention mit Gentherapien geeignet sein könnten.“

Dr. Tekin untersucht seit mehr als 20 Jahren die genetischen Grundlagen hinter Hörverlust und hat ein Biorepository mit Genomsequenzierungsdatenbank von taubheitsbedingten Genmutationen in Familien auf der ganzen Welt angelegt.

„Wir schauen uns zuerst bekannte Genmutationen an“, sagte Dr. Tekin. „Wenn wir keine finden, führen wir eine Gesamtgenomsequenzierung durch, um möglicherweise neue Gene oder etwas zu identifizieren, das wir im ersten Test möglicherweise übersehen haben.“

In dieser Studie sequenzierte das Team das Genom einer türkischen Familie und zielte auf bekannte Taubheitsgene ab, fand aber nichts. Nach der Sequenzierung des gesamten Genoms fanden sie DNA-Varianten in MINAR2, die erst kürzlich in der Forschungsliteratur beschrieben worden waren. Wissenschaftler füllen immer noch die Lücken zur Funktion des Gens aus.

Nachdem die Variationen von MINAR2 in einer Familie identifiziert worden waren, durchsuchte das Team von Dr. Tekin ihre Datenbank und fand eine zweite Familie mit einer anderen Mutation im selben Gen.

Dies zeigt eine hörende Person, die ein Hörgerät hält
Nach der Sequenzierung des gesamten Genoms fanden sie DNA-Varianten in MINAR2, die erst kürzlich in der Forschungsliteratur beschrieben worden waren. Das Bild ist gemeinfrei

Weitere Untersuchungen bestätigten ihre Ergebnisse in Tierversuchen und identifizierten drei verschiedene MINAR2-Mutationen, die bei 13 Personen aus vier Familien zu Taubheit führten.

„Wir fanden heraus, dass dieses Gen eine wichtige Funktion erfüllt“, sagte Dr. Tekin. „Das Protein lokalisiert sich in Haarzellen und anderen Bereichen, die für das Hören entscheidend sind. Zukünftige Forschung wird sich darauf konzentrieren, die Rolle des Gens zu klären.“

Haarzellen wandeln Schall in elektrische Signale um, die dann an das Gehirn gesendet werden. Wenn Kinder taub geboren werden, haben sie normalerweise nur wenige oder gar keine lebenden Haarzellen. Infolgedessen würden Gentherapien und andere regenerative Bemühungen wahrscheinlich scheitern.

Im Maus-Knockout-Modell von MINAR2 bleiben Haarzellen jedoch bis ins hohe Alter am Leben. Dieser allmähliche Hörverlust könnte eine Behandlung ermöglichen.

„Überraschend und vielversprechend für einen möglichen Eingriff ist, dass die Haarzellen in unserem Mausmodell bis zu einem bestimmten Alter leben“, sagt Tekin. „Das gibt uns ein Zeitfenster für die Behandlung. Wir könnten das normale Gen einfügen und möglicherweise das Gehör wiederherstellen.“

Über diese Neuigkeiten aus der Genetik- und Taubheitsforschung

Autor: Kai Hügel
Quelle: Universität Miami
Kontakt: Kai Hill – Universität von Miami
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Siehe auch

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Originalforschung: Uneingeschränkter Zugang.
Mutationen in MINAR2, das für den membranintegralen NOTCH2-assoziierten Rezeptor 2 kodiert, verursachen Taubheit bei Menschen und Mäusen“ von Mustafa Tekin et al. PNAS


Abstrakt

Mutationen in MINAR2, das für den membranintegralen NOTCH2-assoziierten Rezeptor 2 kodiert, verursachen Taubheit bei Menschen und Mäusen

Die Entdeckung von Taubheitsgenen und die Aufklärung ihrer Funktionen haben wesentlich zu unserem Verständnis der Hörphysiologie und ihrer Pathologien beigetragen.

Hier berichten wir über DNA-Varianten in MINAR2, der für den membranintegralen NOTCH2-assoziierten Rezeptor 2 kodiert, in vier Familien, die der autosomal-rezessiven nicht-syndromalen Taubheit zugrunde liegen. Die neurologische Untersuchung betroffener Personen im Alter von 4 bis 80 Jahren zeigt keine zusätzlichen Anomalien. MINAR2 ist ein kürzlich annotiertes Gen mit begrenztem Funktionsverständnis.

Wir haben drei entdeckt MINAR2 Varianten, c.144G > A (p.Trp48*), c.412_419delCGGTTTTG (p.Arg138Valfs*10) und c.393G > T, bei 13 Personen mit angeborenem oder prälingual einsetzendem schwerem bis hochgradigem sensorineuralem Hörverlust (HL). Es wird gezeigt, dass die c.393G > T-Variante eine Spleiß-Donorstelle unterbricht. Das zeigen wir Minar2 wird im Innenohr der Maus exprimiert, wobei das Protein hauptsächlich in den Haarzellen, Spiralganglien, dem Spirallimbus und der Stria Vascularis lokalisiert ist.

Mäuse mit Funktionsverlust des Minar2-Proteins (Minar2tm1b/tm1b) mit schnell fortschreitendem sensorineuralem HL, verbunden mit einer Verringerung der Stereozilien der äußeren Haarzellen in der kürzesten Reihe und einer Degeneration der Haarzellen in einem späteren Alter.

Wir schließen daraus, dass MINAR2 für das Hören bei Menschen und Mäusen essentiell ist und seine Störung zu sensorineuralem HL führt.

Progressives HL, das bei Mäusen und bei einigen betroffenen Personen beobachtet wird, sowie die relative Erhaltung von Haarzellen bieten eine Möglichkeit, HL unter Verwendung von Gentherapien zu stören.

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