Ein paar Zellen mit defektem MECP2 können Rett-Symptome verursachen: Studie

Frauen mit klassischem Rett-Syndrom haben eine Inaktivierung des väterlich vererbten X-Chromosoms – das am häufigsten krankheitsverursachende Mutationen im X-Chromosom enthält MECP2 Gen – in ihren Zellen, wie eine Studie zeigt.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass, obwohl die meisten Zellen bei klassischen Rett-Patienten das mutierte Gen möglicherweise nicht aktiviert haben, der kleine Teil der Zellen, die dies tun, ausreicht, um Rett zu verursachen Symptomestellten die Forscher fest.

Zukünftige Studien sind erforderlich, um die klinischen Implikationen dieser Ergebnisse besser zu verstehen.

Die Studium, “Analyse des X-Inaktivierungsstatus in einer Studienkohorte zum natürlichen Verlauf des Rett-Syndroms“ wurde in der Zeitschrift veröffentlicht Molekulargenetik und Genommedizin.

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Das Rett-Syndrom betrifft fast ausschließlich Frauen und wird hauptsächlich durch Mutationen in einer der Kopien des Rett-Syndroms verursacht MECP2 Gen, das sich auf dem X-Chromosom (einem der Geschlechtschromosomen) befindet. Das resultierende MeCP2-Protein reguliert die Aktivitäten anderer Gene und ist an der Funktion und Kommunikation von Nervenzellen beteiligt.

Die meisten krankheitsverursachend MECP2 Mutationen treten spontan auf, oder neuim väterlich vererbten X-Chromosom, während vererbte Mutationen hauptsächlich auf dem mütterlich vererbten Chromosom gefunden werden. neu Mutationen sind nicht vererbte Mutationen, die bei der betroffenen Person zum ersten Mal auftreten.

Während Frauen zwei X-Chromosomen haben (eines von jedem biologischen Elternteil), wird nur eines benötigt, damit die Zellen richtig funktionieren. Daher wird während der Entwicklung in jeder Zelle zufällig eines der X-Chromosomen zum Schweigen gebracht oder inaktiviert, ein Prozess, der als X-Chromosomen-Inaktivierung (XCI) bekannt ist.

Dies bedeutet, dass weibliche Rett-Patienten typischerweise ein Mosaikmuster aus Zellen aufweisen, die ein funktionierendes MeCP2-Protein produzieren, und Zellen mit einem defekten oder fehlenden Protein.

XCI-Verzerrung – oder eine bevorzugte Inaktivierung eines X-Chromosoms gegenüber dem anderen im ganzen Körper – kann aufgrund des Vorhandenseins einer Mutation in einem der X-Chromosomen auftreten, was typischerweise zur Stilllegung des mutierten Chromosoms führt. Dies spiegelt wahrscheinlich einen Schutzmechanismus gegen X-chromosomale Erkrankungen wider.

Ob XCI-Skewing zum klinischen Schweregrad weiblicher Rett-Patienten beiträgt, bleibt jedoch unklar.

Vor diesem Hintergrund analysierte ein Forscherteam in den USA die X-Chromosomen-Inaktivierungsmuster in Blutproben von 287 weiblichen Rett-Patienten und 33 Frauen mit Rett-ähnlichen, mit dem X-Chromosom in Verbindung stehenden Zuständen sowie deren Müttern. Sie analysierten auch mögliche Verbindungen zwischen dem XCI-Verhältnis und dem klinischen Schweregrad.

Klassisches Rett war das häufigste Diagnose in der Rett-Gruppe (81,6%), mit 26 Weibchen untypisch Rett. CDKL5-Mangelstörung (CDD), einst als atypische Rett-Form eingestuft, war die häufigste Rett-ähnliche Erkrankung (48,5 %).

Die Patienten nahmen an zwei abgeschlossenen Beobachtungsstudien teil: der Natural History Study of Rett syndrome and Related Disorders (NCT02738281) und die Biobanking of Rett Syndrome and Related Disorders-Studie (NCT02705677).

Für 263 Fälle lagen Informationen über die elterliche Herkunft des inaktivierten X-Chromosoms vor. XCI-Verhältnisse von bis zu 79 % gelten als zufällige X-Inaktivierung, während Verhältnisse von 80 % bis 90 % als mäßig verzerrt und Verhältnisse von 91 % bis 100 % als stark verzerrt eingestuft werden.

Die Ergebnisse zeigten, dass bei 82 % der Frauen mit klassischem Rett das väterlich vererbte X-Chromosom vorzugsweise inaktiviert war, während dieser Prozentsatz bei Frauen mit atypischem Rett viel niedriger war (58 %).

Ein entgegengesetztes Muster wurde bei den meisten (83 %) Frauen mit CDD beobachtet, bei denen das mütterlich vererbte Chromosom inaktiviert war.

Auch das durchschnittliche XCI-Verhältnis war bei Patientinnen im Vergleich zu ihren nicht betroffenen Müttern leicht, aber signifikant erhöht (73 % vs. 69 %). Mehr als ein Drittel (37 %) der Frauen mit klassischem Rett und 22 % der nicht betroffenen Mütter hatten einen mäßig bis stark schiefen XCI.

Diese Prozentsätze sind signifikant höher als die für nicht betroffene Neugeborene (5 %) und Erwachsene (14 %).

Darüber hinaus der häufigste Krankheitserreger MECP2 Mutationen „waren bei Personen mit stark/mäßig verzerrten XCI-Mustern angereichert, was auf eine Assoziation mit höheren XCI-Verzerrungen hindeutet“, schrieb das Team.

Ein stark/mäßig schiefes XCI-Muster war auch häufiger bei Patienten mit schwererem Verlauf MECP2 Mutationen als bei denen mit leichteren Mutationen (42,19 % vs. 31,03 %).

Weitere Analysen bei Rett-Patienten zeigten, dass höhere XCI-Verhältnisse mit einer schwereren Erkrankung verbunden waren – wie mit zwei validierten Maßnahmen bewertet – aber nur bei Patienten mit einem mütterlich vererbten stummgeschalteten X-Chromosom.

Bei diesen Patienten kann eine stärkere Neigung zur mütterlichen X-Chromosom-Inaktivierung dies bedeuten neu krankheitsverursachend MECP2 Mutationen, die sich wahrscheinlich auf dem väterlichen X-Chromosom befinden, „würden stärker exprimiert werden als die [healthy MECP2 copy]was folglich eine destruktivere Wirkung auf das Zellwachstum und -überleben ausübt“, schrieben die Forscher.

Diese Ergebnisse „suggerieren, dass im klassischen RTT [Rett syndrome] das väterliche X-Chromosom trägt häufig de novo MECP2 [disease-causing] Änderungen, während sie in XCI bevorzugt deaktiviert werden“, schrieb das Team.

Dies „scheint das Ergebnis eines Schutzmechanismus gegen das mutierte Allel zu sein [gene copy]durch natürliche Selektion der Zellen mit schiefem XCI des väterlichen Allels“, fügten die Forscher hinzu.

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„Es ist jedoch interessant, dass eine Person, die stark geneigt ist, das väterliche (vermutlich mutierte) Chromosom zu inaktivieren, immer noch die klinischen Merkmale von RTT aufweist“, wobei hervorgehoben wird, dass „ein kleiner Teil der Zellen, die das exprimieren [mutated] Allel ist notwendig, um klinische RTT-Symptome hervorzurufen“, schrieben sie.

Eine mögliche Erklärung ist, dass die Wirkung spezifischer Mutationen viel stärker sein könnte als XCI, da nur wenige Zellen, die ein defektes oder fehlendes Protein produzieren, für eine klinische Manifestation ausreichen könnten, stellten die Forscher fest.

Eine andere Möglichkeit besteht darin, dass andere Faktoren, wie z. B. potenzielle genetische Modifikatoren, die Assoziationen zwischen XCI und klinischem Schweregrad ebenfalls beeinflussen könnten. Genetische Modifikatoren sind Gene oder genetische Varianten, die den Schweregrad einer Erkrankung erhöhen oder verringern können, ohne notwendigerweise die Krankheit selbst zu verursachen.

Auch „Zeitpunkt und Ort der Zellen, die defektes MECP2 exprimieren, könnten ebenfalls zum klinischen Schweregrad beitragen“, schrieben die Forscher.

“Weitere Studien sind erforderlich, um mögliche klinische Auswirkungen dieser Ergebnisse zu untersuchen”, schlossen sie.

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