Entwirrung des APOE4-Gens, des bedeutendsten genetischen Risikofaktors für die Alzheimer-Krankheit

Zusammenfassung: Der genetische Hintergrund um die APOE-Region herum kann die mit der Alzheimer-Krankheit assoziierten APOE4-Risikoeffekte modifizieren.

Quelle: Boston Universität

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung und die häufigste Ursache für Demenz, von der mehr als 5,8 Millionen Menschen in den USA betroffen sind. Wissenschaftler haben einige genetische Varianten entdeckt, die das Risiko für die Entwicklung von Alzheimer erhöhen; Die bekannteste davon für Menschen über 65 ist die APOE ε4-Allel.

Obwohl die Assoziation zwischen APOE4 und ein erhöhtes AD-Risiko gut etabliert ist, waren die Mechanismen, die für das zugrunde liegende Risiko in menschlichen Gehirnzelltypen verantwortlich sind, bisher unklar.

Forscher der Boston University School of Medicine (BUSM) haben zwei wichtige neue Aspekte des Gens entdeckt: 1) den vererbten humangenetischen Hintergrund APOE4 ist einzigartig APOE4 Patienten und 2) die mechanistischen Defekte aufgrund APOE4 sind einzigartig für menschliche Zellen.

„Unsere Studie hat gezeigt, was die APÖ4 Gens und welche Gehirnzellen beim Menschen am stärksten betroffen sind, durch einen Vergleich von Menschen- und Mausmodellen. Dies sind wichtige Erkenntnisse, da wir Therapeutika finden können, wenn wir verstehen, wie und wo dieses Risikogen unser Gehirn zerstört“, sagt die korrespondierende Autorin Julia TCW, PhD, Assistenzprofessorin für Pharmakologie und experimentelle Therapeutika am BUSM.

Um die Auswirkungen von zu untersuchen APÖ4 Bei den Gehirnzelltypen verwendeten die Forscher drei Modelle: menschliche induzierte pluripotente Stammzellen (hiPSCs), postmortale menschliche Gehirne und experimentelle Modelle. Sie verwendeten ein Populations-hiPSC-Modell zum Vergleich APÖ4 (Mutation) vs. APÖ3 (mutationsfrei) von AD-Patienten und normalen Menschen.

Für das zweite Modell verglichen sie AD-Gehirne mit einem Kontrollgehirn mit anderen APOE Genotypen.

Für das dritte Modell verwendeten sie ein experimentelles Modell, das einen Menschen trug APOE Genua. Bei allen verwendeten sie genetisches Screening und RNA-Sequenzierung, um menschliche zelltypspezifische Defekte aufgrund von zu identifizieren APÖ4.

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Sie verwendeten ein Populations-hiPSC-Modell und verglichen APOE4 (Mutation) vs. APOE3 (mutationsfrei) von AD-Patienten und normalen Menschen. Das Bild ist gemeinfrei

„Unsere Studie unterstützt diesen genetischen Hintergrund APOE Region kann die ändern APOE4 Risikoeffekte. Daher abgesehen von der Suche nach Medikamenten zur Reduzierung der APOE4 Risiko, kann die Modulation von Zielen, um Gehirne nachzuahmen, die schützende Gene oder genetische Hintergründe tragen, eine weitere Strategie sein, um das Risiko der Entwicklung von AD zu reduzieren“, fügt TCW hinzu.

Während es in dieser Studie darum geht APÖ4 Gen unter Verwendung von Proben von Alzheimer-Patienten, das ist auch bekannt APOE4 ist ein Risiko für die Parkinson-Krankheit (PD). Laut TCW hat diese Studie Auswirkungen auf alle damit verbundenen Krankheiten APOE B. als Risiko wie AD und PD, oder für jeden Krankheitsphänotyp, der dem ähnlich ist, der durch verursacht wird APOE4wie seltene genetische Krankheiten.

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Diese Ergebnisse erscheinen online in der Zeitschrift Zelle.

Finanzierung: Die Finanzierung dieser Studie wurde von NIH NIA K01AG062683 (J.TCW.), New York Stem Cell Foundation (NYSCF) (J.TCW.-Drunkenmiller-Stipendium), NIA U01AG058635 (AMG), der JPB-Stiftung (AMG, DMH), NIA P50AG016573 (WWP), Alzheimer Orange County AOC-207373 (WWP), NINDS RF1NS090934 (DMH), NIA RF1AG047644 (DMH), NHLBI R01HL093324 (FRM), Cure Alzheimer’s Fund (FRM), NIA U01AG046170 (BZ), NIA RF1AG057440 ( BZ), NIA RF1AG074010 (BZ) und NIA RF1AG054014 (BZ, AMG). Wir danken der NYSCF, dem Mount Sinai Stem Cell Core, der Washington University in St. Louis Knight ADRC (P30AG066444) und der University of California, Irvine ADRC (P30AG066519) für die Bereitstellung von Fibroblasten und hiPSCs, Jill K. Gregory für die Bilddarstellung, Melanie Oaks und Seung -Ah Chung an der UCI Genomics High-Throughput Facility for RNAseq (NCRR 1S10RR025496-01, NIH OD 1S10OD010794-01 und 1S10OD021718-01), Louisa Normington (LCN Bioinformatics) für WGCNA-Unterstützung, Santiago Sole Domenech, Ana Maria Cuervo und Aurora Scrivo für die Diskussion über Lysosomen und autophagische Funktion.

J.TCW. war Mitbegründer von Asmos Therapeutics, LLC, Mitglied des wissenschaftlichen Beirats von NeuCyte, Inc und Berater von FIND Genomics Inc., CareCureSystems Corporation, TheWell Biosciences Inc. und Aleta Neuroscience, LLC. AMG hat Eisai, Biogen, Pfizer, AbbVie, Cognition Therapeutics und GSK beraten und war von 2015 bis 2018 Mitglied des wissenschaftlichen Beirats von Denali Therapeutics. DMH ist Mitbegründer und Mitglied des wissenschaftlichen Beirats von C2N Diagnostics, LLC (lizenzierter Anti-Tau-Antikörper von AbbVie) und des wissenschaftlichen Beirats von Denali und berät Genentech und Idorsia. FRM hat 2019 Denali Therapeutics beraten. WWP ist Miterfinder des Patents WO/2018/160496 (Mikroglia-Differenzierung). Die Autoren erklären keine konkurrierenden Interessen.

Über diese Neuigkeiten aus der Genetikforschung

Autor: Gina DiGravio
Quelle: Boston Universität
Kontakt: Gina DiGravio – Boston University
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Originalforschung: Die Ergebnisse erscheinen in Zelle

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