Fische und Menschen: Ein neuer Ansatz für Bloom synd

EIN NEUER ANSATZ ZUR BLOOM-SYNDROM-FORSCHUNG

Bild: Fluoreszenzmikroskopische Bilder von gesunden (links) und Bloom-Mutanten-Tests (rechts). Zellkerne sind blau dargestellt, ein Schlüsselprotein der Teilung in Fortpflanzungszellen (Sycp3) ist gelb dargestellt. In gesunden Tests lokalisiert sich das Protein in den Kernen, wo es seine Rolle erfüllen kann, während es sich in Mutanten um den Kern herum ansammelt. Letzteres Phänomen wurde zuvor mit dem Zelltod bei Ratten in Verbindung gebracht.
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Kredit: Kredit: Tamas Annus / Eötvös Loránd Universität

Forscher der Eötvös Loránd University (ELTE) haben ein neues Krankheitsmodell entwickelt, das zu einem besseren Verständnis des Bloom-Syndroms und der Geschlechtsbestimmungsprozesse von Zebrafischen beigetragen hat. Tee lernendas zwei scheinbar voneinander unabhängige Themen miteinander verbindet, wurde von den Forschungsteams von Mihály Kovács (Institut für Biochemie) und Máté Varga (Institut für Genetik) durchgeführt und in der Fachzeitschrift veröffentlicht Zelltod und Krankheit. Das neue Modell könnte nicht nur wichtige Informationen zu den zellulären Auswirkungen des Bloom-Syndroms liefern, sondern auch zur Entwicklung von Wirkstoffen beitragen, die Symptome lindern und so die Lebensqualität von Menschen verbessern können, die mit der Krankheit leben.

Das Bloom-Syndrom ist eine seltene erbliche genetische Erkrankung, die durch Minderwuchs, verminderte Fruchtbarkeit, rötliche Läsionen auf der Haut bei Sonneneinstrahlung und ein erhöhtes Krebsrisiko mit vorzeitigem Tod gekennzeichnet ist.

Ursache der Symptome ist die Fehlfunktion eines einzelnen Gens, das ebenso wie das Protein, das es kodiert, Bloom genannt wurde.

Bloom und die vier anderen Mitglieder seiner Proteinfamilie sind an einer Vielzahl von zellulären Prozessen beteiligt, die für die Aufrechterhaltung der DNA-Integrität verantwortlich sind, außerdem überschneiden sich ihre Rollen oft, was die Aufgabe, das Syndrom zu untersuchen, gleichermaßen herausfordernd und notwendig macht. Die Bedeutung der Aufdeckung der funktionellen Rollen von Bloom wird durch die Tatsache noch verstärkt, dass durch seine Hemmung das Überleben und Wachstum bestimmter Krebszellen behindert werden könnte.

Aufgrund ihrer Komplexität ist es vorteilhaft, Krankheiten wie das Bloom-Syndrom nicht nur mit Zellkulturen und Computermodellen zu untersuchen, sondern auch ganze Organismen einzubeziehen. Es gibt verschiedene Wirbeltiere (afrikanischer Krallenfrosch, Hausmaus, braune Ratte, Hauskaninchen) und wirbellose Tiere (Spulwurm, Fruchtfliege), die weltweit in „in vivo“-Studien verwendet werden. In den letzten Jahrzehnten hat sich auch der Zebrafisch zu einem wichtigen Mitglied dieser Gruppe entwickelt.

ZEBRAFISCH ALS KRANKHEITSMODELL

Ihr Vorteil ist, dass sie einfach zu halten, relativ klein sind und viele schnell wachsende Nachkommen produzieren, die sich außerhalb der Körper der Eltern entwickeln. Obwohl sie sich auf den ersten Blick stark vom Menschen unterscheiden, ist ihr genetisches Material bemerkenswert ähnlich, wie die Tatsache zeigt, dass 82 % der mit menschlichen Krankheiten verbundenen Gene Zebrafisch-Gegenstücke haben. Bloom ist ein solches Gen, das es Forschern ermöglicht, Mutanten zu erzeugen, um die Symptome der Mutation zu untersuchen.

„Das von unseren Forschern erstellte Krankheitsmodell zeigte deutliche Ähnlichkeiten zum menschlichen Bloom-Syndrom, es wurden jedoch auch eine Reihe artspezifischer Neuerungen aufgedeckt. Das erste Ergebnis dieser Art ist, dass die frühe Entwicklung von Zebrabärblingen außerdem nicht durch das Fehlen des Bloom-Proteins behindert wurde Es gab keine beobachtbaren Unterschiede zwischen Blm-defizienten und gesunden Fischen, selbst nachdem sie DNA-schädigenden Behandlungen unterzogen wurden. Es ist wahrscheinlich, dass dies darauf zurückzuführen ist, dass das Fehlen von Bloom bei jungen Individuen durch andere Proteine ​​der Bloom-Familie kompensiert wurde” – monta Tamas Anus, der Erstautor der Veröffentlichung, Doktorand in der Forschungsgruppe DanioLab am Institut für Genetik der Eötvös Loránd Universität.

Dieser kompensatorische Effekt ist jedoch nicht vollständig, da laut einer jahrelangen Lebensdaueranalyse, ähnlich wie Menschen mit Bloom-Syndrom, auch Zebrafische ein kürzeres Leben haben. Bei der Analyse des Befruchtungserfolgs wurde außerdem festgestellt, dass mutierte Zebrafische wie Menschen eine reduzierte Fruchtbarkeit im Vergleich zu ihren gesunden Artgenossen aufweisen. Dieser Effekt konnte jedoch nur bei männlichen Fischen untersucht werden, da eine zusätzliche Besonderheit der Mutantenpopulation darin bestand, dass er vollständig von Männern verstanden wurde. Totale Geschlechtsverzerrung bei Zebrafisch-Mutanten ist kein seltenes Phänomen, aber um es zu verstehen, müssen wir ein paar Worte über die Bestimmung der Geschlechter bei dieser Fischart sagen.

NEUES TIERMODELL KÖNNTE ZUR ENTWICKLUNG VON VERBINDUNGEN BEITRAGEN, DIE ZUR LINDERUNG VON SYMPTOME FÄHIG SIND

Im Gegensatz zu wild lebenden Zebrafischen haben domestizierte Labor-Zebrafischstämme keine Geschlechtschromosomen: In ihrem Fehlen wird die Entwicklung der Geschlechter durch die kombinierten Wirkungen einer Vielzahl von über das Genom verstreuten Genen sowie Umweltfaktoren reguliert. Diese Prozesse laufen in der Regulierung der Anzahl der reproduktiven Stammzellen zusammen, die sich noch nicht für die Entwicklung zu Ei- oder Samenzellen festgelegt haben. Erreicht die Zahl dieser Zellen in einer bestimmten Entwicklungsphase eine kritische Schwelle, entwickelt sich das Individuum weiblich, andernfalls männlich.

In Abwesenheit von Proteinen, die für die Aufrechterhaltung der DNA-Integrität verantwortlich sind, können sich diese Zellen nicht auf die für die weibliche Entwicklung erforderliche Menge vermehren, selbst wenn dies gemäß den oben genannten Faktoren möglich wäre, was dazu führt, dass alle Bloom-Mutanten männlich werden. Als zusätzliche Folge der Mutation wird auch die Produktion von Spermien beeinträchtigt, was zu einem drastisch reduzierten Befruchtungserfolg im Vergleich zu gesunden Fischen führt.

„In Zukunft könnte dieses Modell zusätzliche wertvolle Informationen über die Regulierung der Prozesse liefern, die für die Geschlechtsbestimmung von Zebrafischen und die zellulären Auswirkungen des Bloom-Syndroms erforderlich sind, was mit der Zeit sogar dazu beitragen könnte, die Lebensqualität der Menschen, die mit dieser Störung leben, durch Entwicklung zu verbessern von Verbindungen, die Symptome lindern können.” – Tamas Andreas fasste die Ergebnisse zusammen.


In dem Projekt, das vom Nationalen Büro für Forschung, Entwicklung und Innovation finanziert wurde, schlossen sich die Laboratorien der Abteilung für Genetik und der Abteilung für Biochemie mit ihren Kollegen des Eötvös Loránd Research Network Institute of Enzymology und der Ungarischen Universität für Landwirtschaft und Biowissenschaften zusammen .


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