Genetisches Screening auf FAP-Mutationen kann bei der Früherkennung und Therapie helfen

Ein siebenjähriges genetisches Screening-Programm in Bulgarien, an dem Menschen mit hohem Risiko für erbliche Transthyretin-Amyloidose beteiligt sind – eine Gruppe von Erkrankungen, zu der auch gehören Familiäre Amyloidpolyneuropathie (FAP) – gefundene Patienten zeigten gemischte Symptome mit einigen klinischen Besonderheiten im Zusammenhang mit spezifischen krankheitsverursachenden Mutationen.

Laut Forschern ist ein solches genetisches Screening ein „potentes Instrument zur Früherkennung und rechtzeitigen Behandlung“ dieser Personen mit hohem Risiko und Personen aus Regionen des Landes mit einer hohen Inzidenz der Krankheit.

Die Studium, “Sieben Jahre selektives genetisches Screening-Programm und Nachsorge von asymptomatischen Trägern mit hereditärer Transthyretin-Amyloidose in Bulgarien“ wurde in der Zeitschrift veröffentlicht Grenzen in der Neurologie.

FAP ist eine erbliche Form der Transthyretin-Amyloidose oder ATTR-Amyloidose. Diese Gruppe von Zuständen wird durch abnormale Ablagerungen und Anhäufungen eines Proteins namens Transthyretin in verschiedenen Teilen des Körpers ausgelöst.

Diese Transthyretin-Ablagerungen – auch bekannt als Amyloidfibrillen – verursachen Nervenschäden bei FAP, was zu Taubheit, Kribbeln und Schwäche der Gliedmaßen führt. Bei anderen Formen der ATTR-Amyloidose können Amyloidfibrillen die Herzfunktion und den Verdauungstrakt beeinträchtigen.

Literatur-Empfehlungen

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Die meisten Fälle werden durch Mutationen im verursacht TTR Gen, das Transthyretin kodiert. Bei der Vererbung werden diese Defekte autosomal-dominant weitergegeben, das heißt, eine einzige mutierte Kopie des Gens reicht aus, um die Krankheit auszulösen.

Bulgarien, ein Land in Südosteuropa, hat eine hohe Zahl von ATTR-Amyloidose-Fällen. Vor diesem Hintergrund hat das Universitätskrankenhaus Alexandrovska in der Hauptstadt Sofia das ATTR-Amyloidosezentrum eingerichtet.

Das multidisziplinäre Zentrum führt nun seit sieben Jahren ein genetisches Screening auf jede Mutation durch, die ATTR-Amyloidose in Hochrisikopopulationen verursacht.

In einem neuen Bericht beschreiben die Forscher des Zentrums ihre Erfahrungen mit dem Testprogramm. Darin verfolgt das Team auch asymptomatische Personen – diejenigen, die Träger sind TTR Mutationen auf, zeigten aber zunächst keine krankheitsbedingten Symptome.

Seit 2014 wurden 954 Personen einem genetischen Screening unterzogen, und bei 340 Trägern – 179 Männern und 161 Frauen – wurde festgestellt, dass sie a TTR Mutation. Darunter waren sowohl betroffene als auch asymptomatische Personen, die insgesamt 127 Familien angehörten.

Die häufigste krankheitsassoziierte Mutation im TTR Gen war Glu89Gln, das in 78,53 % der Fälle vorkam. Bemerkenswerterweise besteht Transthyretin wie alle Proteine ​​aus einer Kette von Aminosäurebausteinen. Die Glu89Gln-Mutation bewirkt, dass eine dieser Aminosäuren namens Glutamat (Glu) an Position 89 der Aminosäurekettensequenz durch eine andere Aminosäure namens Glutamin (Gln) ersetzt wird.

Die zweithäufigste Mutation, die im genetischen Screening festgestellt wurde, war Val30Met – ein Valin, das an Position 30 durch Methionin ersetzt wurde –, das in 8,24 % der Fälle gefunden wurde. Dies ist die häufigste krankheitsassoziierte Mutation bei FAP-Patienten, insbesondere bei Patienten, die in einigen Teilen Portugals, Japans und Schwedens leben.

Insgesamt 470 Personen aus den 127 Familien trugen keine TTR Mutationen. Bei den restlichen 144 Personen, die weder einer Trägerfamilie angehörten noch eine hatten TTR Mutation, 134 waren Patienten mit spät einsetzender Nervenschädigung und 10 hatten Herzprobleme.

Das mittlere Erkrankungsalter war bei Männern signifikant niedriger als bei Frauen (48,33 vs. 54,09 Jahre), wobei das Gesamtüberleben zwischen drei und 20 Jahren lag. Das vorherrschende Anfangssymptom war konsistent mit einer Schädigung mehrerer Bereiche des Nervensystems oder einer Polyneuropathie. Eine Beteiligung des Verdauungssystems zu Beginn wurde bei sieben betroffenen Patienten festgestellt.

Zu den berichteten Symptomen gehörten das Karpaltunnelsyndrom und sensorische, motorische und autonome Beeinträchtigungen mit schmerzhaftem Juckreiz und brennenden Empfindungen, die in den Füßen ausgeprägter waren. Die Patienten berichteten auch über den Verlust des Vibrations- und Temperaturgefühls, einen Mangel an Koordination, Muskelschwäche, Augenschäden und Herzprobleme. Verstopfung/Durchfall und Gewichtsverlust wurden ebenfalls von Patienten berichtet.

Bemerkenswert ist, dass autonome Beeinträchtigungen aus einer Schädigung von Nerven resultieren, die Körperfunktionen steuern, die kein bewusstes Denken erfordern, wie z. B. Verdauung und Blutdruck.

Im Allgemeinen waren die klinischen Merkmale (Phänotypen) derjenigen mit der Glu89Gln-Mutation gemischt, mit Beteiligung der peripheren Nerven – die außerhalb des Gehirns und des Rückenmarks gefunden wurden – des Herzens und des Verdauungssystems.

Die Val30Met-Mutation trat in 14 betroffenen bulgarischen Familien auf und war mit einer spät einsetzenden Erkrankung assoziiert. Insbesondere lag das mittlere Erkrankungsalter bei etwa 65 Jahren. Alle diese Patienten hatten eine Neuropathie, die sensorische, motorische und autonome Systeme betraf, die mit einer Vergrößerung des linken Herzens verbunden waren. Klinisch führte diese Mutation im Vergleich zu anderen in Bulgarien gefundenen Mutationen zu „milderen“ Symptomen.

Über drei Jahre verfolgte das Team 65 asymptomatische Träger von TTR Änderungen. Unter diesen hatten 56 die Glu89Gln-Mutation. Während dieser Zeit wurden 39 Patienten symptomatisch und diagnostiziert DPF Stufe 1, wenn 38 Abweichungen in den neurologischen Untersuchungen zeigen. Bei 19 derjenigen, die Symptome entwickelten, wurde eine Herzbeteiligung beobachtet.

Insgesamt wurden 150 Patienten mit FAP Stadium 1 oral behandelt Vyndaqel (Tafamidis), das als Transthyretin-Stabilisator wirkt. Während sieben Jahren blieben 84 betroffene Personen in einem stabilen Zustand und setzten die Behandlung fort, während 66 die Medikation aufgrund von Krankheitsprogression oder Tod abbrachen.

Die Forscher berichteten, dass alle Patienten über die Verzögerung bei der Diagnose und Behandlung frustriert waren. Darüber hinaus teilten die Patienten die emotionalen Auswirkungen der Diagnose nicht immer mit Familienmitgliedern. Daher „wird psychologische Unterstützung benötigt und an die Patienten, Träger und ihre Familien gerichtet“, schrieben sie.

bulgarisch [ATTR amyloidosis] Patienten zeigen einen gemischten Phänotyp mit einigen klinischen Besonderheiten für jede Mutation, die bei der Behandlung der Betroffenen und der Nachsorge der asymptomatischen Träger eines bestimmten Gendefekts berücksichtigt werden sollten“, folgerten die Wissenschaftler.

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