Grippe verursacht Herzkomplikationen, indem sie Herzzellen direkt infiziert, wie eine Mausstudie zeigt

Forscher unter der Leitung eines Teams des College of Medicine der Ohio State University haben erstmals bei Mäusen gezeigt, dass Herzprobleme im Zusammenhang mit einer Grippeinfektion nicht durch eine Entzündung in der Lunge verursacht werden, wie lange vorhergesagt wurde. Die Studie der Ermittler fand heraus, dass die elektrischen Fehlfunktionen und Herzvernarbungen, die bei einigen der am schwersten erkrankten Grippepatienten beobachtet werden, durch eine direkte Influenza-Infektion der Herzzellen verursacht werden.

Die Wissenschaftler hatten in früheren Arbeiten grippevirale Partikel in Herzzellen infizierter Mäuse gesehen, konnten aber nicht mit Sicherheit sagen, dass ihre Anwesenheit im Herzen Herzschäden verursacht. In der neuen Arbeit, bei der Mäuse mit einem genetisch veränderten Grippevirus infiziert wurden, das sich nicht in Herzzellen replizieren konnte, entwickelten Tiere klassische entzündliche Grippesymptome – aber keine Herzkomplikationen.

„Wir haben gezeigt, dass selbst bei einer sehr schweren Infektion in der Lunge diese Herzkomplikationen nicht auftreten, wenn man dieses Virus verwendet, das sich nicht im Herzen replizieren kann“, sagte Dr. Jacob Yount, außerordentlicher Professor von mikrobieller Infektion und Immunität am College of Medicine des Bundesstaates Ohio. „Es beweist, dass es eine direkte Infektion des Herzens ist, die diese Komplikationen antreibt. Jetzt müssen wir herausfinden, was eine direkte Infektion bewirkt: Tötet sie Herzzellen? Hat es langfristige Folgen? Haben wiederholte Infektionen Herzkomplikationen, die sich im Laufe der Zeit aufbauen? Es gibt jetzt viele Fragen, die wir beantworten müssen.“

Yount ist leitender Autor des vom Team veröffentlichten Berichts in Wissenschaftliche Fortschrittedie den Titel trägt „Die Replikation des Influenzavirus in Kardiomyozyten treibt Herzfunktionsstörungen und Fibrose voran.“

Die saisonale Grippe trägt nach wie vor wesentlich zur menschlichen Sterblichkeit bei, und das Potenzial für neue Pandemiestämme bleibt „eine allgegenwärtige weltweite Sorge“, schrieben die Autoren. Seit einiger Zeit ist bekannt, dass Grippepatienten im Krankenhaus Herzprobleme entwickeln können. Bis 2020 lernen fanden heraus, dass etwa 12 % der Erwachsenen in den Vereinigten Staaten, die über acht Jahre mit der Grippe ins Krankenhaus eingeliefert wurden, plötzliche, schwere Herzkomplikationen entwickelten. Wie die Forscher betonten, war jedoch nicht klar, ob eine Grippe-assoziierte Herzfunktionsstörung aufgrund einer direkten Infektion des Herzgewebes oder indirekt durch eine systemische Lungenentzündung auftritt.

„In der klinischen Literatur wird diskutiert, ob das Influenzavirus direkt oder indirekt kardiale Komplikationen verursacht“, stellte das Team fest. Und während lebende Viren in Herzproben von Menschen und nichtmenschlichen Primaten nachgewiesen wurden, wurde eine direkte Infektion des Herzens selten untersucht. „Stattdessen besagt das aktuelle Dogma, dass schwer infizierte Lungen einen Zytokinsturm mit systemischer kardiotoxischer Entzündung hervorrufen, der indirekt zu Herzfunktionsstörungen führt.“

Yount untersucht die Grippe seit Jahren und sein Labor hat ein Mausmodell entwickelt, dem IFITM3 fehlt, das Gen, das für ein Schlüsselprotein bei der Beseitigung von Virusinfektionen durch das angeborene Immunsystem kodiert. Sein Team fand in a Studie 2019 dass grippeinfizierte Mäuse, denen das IFITM3-Gen fehlt – IFITM3-Knockout-Mäuse (KO) – ein höheres Risiko für die Entwicklung von Herzproblemen hatten. „…Mäuse, denen das Interferon-induzierte Transmembranprotein 3 (IFITM3) fehlt, leiden an einer schweren kardialen elektrischen Dysfunktion und Fibrose nach einer Influenzavirusinfektion und liefern somit ein lang gesuchtes Modell für Influenza-assoziierte Herzkomplikationen“, schrieben Yount und Forscher in ihrem Wissenschaftliche Fortschritte Papier.

Diese Mäuse sind nicht nur sehr anfällig für Grippe, sondern haben auch einen Mangel an demselben antiviralen Protein, das einigen Menschen fehlt: Etwa 20 % der Chinesen und 4 % der Europäer haben eine genetische Variante, die einen Mangel an IFITM3 verursacht. „Wir wissen, dass diese Menschen anfälliger für schwere Grippeinfektionen sind, und unsere Mausforschung deutet darauf hin, dass sie auch anfälliger für Herzkomplikationen bei der Grippe sind“, sagte Yount, der auch Co-Direktor des Programms für Viren und neu auftretende Krankheitserreger ist Programm im Infectious Diseases Institute der Ohio State University.

Während die frühere Forschung mit den IFITM3-KO-Mäusen darauf hindeutete, dass die Replikation des Grippevirus im Herzen eine Schlüsselrolle bei der Herzfunktionsstörung spielen könnte, wies das Team in seiner jüngsten Veröffentlichung darauf hin: „… die beobachteten Herzphänomene konnten nicht von den schweren entkoppelt werden Lungeninfektion und erhöhte Entzündung, die auch bei IFITM3-KO-Mäusen auftritt.“

Um diese Frage zu beantworten, veränderten die Forscher für ihre neu veröffentlichte Studie das Genom eines H1N1-Grippestamms, sodass das Virus Lungengewebe infizieren und Entzündungen verursachen, sich jedoch nicht in Herzzellen replizieren konnte. „ … wir haben ein neuartiges rekombinantes herz-attenuiertes Influenzavirus durch Genomeinbau von Zielsequenzen für miRNAs erzeugt [microRNAs] in Kardiomyozyten exprimiert“, erklärten sie. Die Forscher injizierten dann dieses veränderte Virus und ein Kontrollvirus in normale Mäuse und die IFITM3-KO-Tiere.

Sie bestätigten, dass sowohl das unveränderte Grippevirus als auch der modifizierte Stamm Lungen- und systemische Entzündungen verursachten und hohe Konzentrationen an Viruspartikeln in den Mäusen erzeugten, das veränderte Virus in normalen Herzzellen der Maus nicht nachgewiesen wurde und auch in signifikant niedrigeren Konzentrationen im IFITM3- gefunden wurde. mangelhafte Mäuseherzen. Diese Ergebnisse ermöglichten direkte Vergleiche zwischen den Herzen von Mäusen mit und ohne robuste Virusreplikation.

Die Forscher entdeckten weniger Herzmuskelschäden, niedrigere Biomarker für Zellverletzungen, weniger Narbenbildung oder Fibrose des Herzgewebes und verringerte elektrische Signalübertragungsprobleme in den Herzen von Mäusen, die das genetisch veränderte Virus erhielten. „Unter Verwendung dieses neuartigen herzabschwächenden Influenzavirus stellten wir fest, dass eine schwere Lungenentzündung während einer Influenzavirusinfektion selbst bei hochinfizierten IFITM3-KO-Mäusen nicht ausreichte, um eine Herzfunktionsstörung voranzutreiben, wenn keine Virusreplikation in Kardiomyozyten stattfand“, berichteten sie. „Daher ist die direkte Infektion und Replikation des Influenzavirus in Kardiomyozyten eine primäre Determinante der Herzpathologie im Zusammenhang mit schwerer Influenza.“

„Wir haben dieses Mausmodell und dieses Virus, mit dem wir zwischen der schweren Lungenentzündung und der direkten Replikation des Virus im Herzen unterscheiden konnten“, sagte Yount. „Wir konnten diese beiden Dinge in der Vergangenheit nicht trennen. Wenn Sie das Virus nicht stark im Herzen replizieren, sehen Sie nicht die gleichen elektrischen Anomalien oder die gleiche fibrotische Reaktion.“

Es gibt auch noch viel zu lernen. Influenza neigt dazu, den größten Teil ihrer Bemühungen darauf zu konzentrieren, die Lunge zu infiltrieren, ist aber im Allgemeinen nicht im Blut oder in anderen Organen vorhanden. Aber es trifft das Herz – und herauszufinden, wie das passiert, ist Teil der kontinuierlichen Arbeit in Younts Labor. „Zukünftige Ansätze zur Analyse der kardialen Pathogenese des Influenzavirus müssen noch mehrere Schlüsselfragen angehen“, erklärten die Autoren. „Von besonderem Interesse ist der Mechanismus, durch den sich das Virus vom primären Infektionsort (Atemwege/Lunge) zum Herzen ausbreitet und wie danach eine produktive Infektion im Herzen erreicht wird.“ Darüber hinaus stellten sie fest: „… es gibt viel zu lernen über die klinische Rolle von Herzinfektionen beim Menschen, insbesondere bei Personen mit schädlichen IFITM3-Einzelnukleotid-Polymorphismen, die möglicherweise ein größeres Risiko für eine direkte Influenzavirusinfektion des Herzens haben und Herzpathologie.

Während es noch zu früh ist, um zu sagen, wie die berichteten Forschungsergebnisse des Teams die Behandlung von hospitalisierten Grippepatienten mit Herzkomplikationen beeinflussen könnten, schlägt Yount vor, dass die neuen Ergebnisse darauf hindeuten, dass die Beseitigung der Virusinfektion der Schlüssel zur Verringerung der problematischen Auswirkungen der Grippe auf das Herz sein könnte. „Das sagt uns unter anderem, dass dies ein weiterer Grund ist, sich gegen Grippe impfen zu lassen, weil Sie nicht wollen, dass Ihr Herz von der Grippe infiziert wird – und das ist eine Möglichkeit“, sagte er.

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