Mit „Cell Maps“ vom Genom zur Klinik navigieren

Nevan Krogan (Mitte) spricht mit dem wissenschaftlichen Mitarbeiter Antoine Forget (links) und der Spezialistin Rasika Vartak (rechts) in seinem Labor
Nevan Krogan, PhD, spricht mit dem wissenschaftlichen Mitarbeiter Antoine Forget, PhD, und der Spezialistin Rasika Vartak in seinem Labor. Bild von Noah Berger

Brustkrebs, COVID-19 und Autismus scheinen nichts miteinander zu tun zu haben, aber sie haben einige überraschende Verbindungen. Einige der gleichen Gene, die bei Brustkrebs mutiert sind, werden auch von COVID-19 entführt, und einige andere Gene, die bei Krebs mutiert sind, sind ebenfalls an Autismus beteiligt.

Gemeinsamkeiten wie diese haben dazu geführt Nevan KroganPhD, Direktor von Quantitative Biosciences Institute der UCSFum die Auswirkungen einer Handvoll Gene, die bei einer Vielzahl von Krankheiten eine übergroße Rolle zu spielen scheinen, im Detail zu untersuchen.

Diese Effekte beruhen auf Proteinen, für die Gene die Blaupausen sind. Wenn ein Gen mutiert ist, ist es auch sein Protein.

„Unser Genom ist relativ statisch, aber Proteine ​​sind es nicht“, sagte Krogan. „Sie interagieren ständig mit anderen Proteinen in verschiedenen Kontexten, die sich im Laufe der Zeit ändern.“

Viele Erkrankungen beinhalten Dutzende von Mutationen, fügte er hinzu. Um die gesamte Krankheitslandschaft einer Person zu sehen, muss man zusammensetzen, wie jedes dieser mutierten Proteine ​​dazu beiträgt.

Der wissenschaftliche Mitarbeiter Antoine Forget, PhD, arbeitet im Labor von Nevan Krogan
„Wir finden die Achillesfersen des Genoms“, sagt Krogan, PhD. „Indem wir über die DNA hinausgehen und uns diese Netzwerke der Proteininteraktion ansehen, sind wir in der Lage, Punkte zu verbinden, von denen wir vorher nicht einmal wussten, dass sie existieren.“ Bild von Noah Berger

Vor mehr als einem Jahrzehnt begann Krogan mit der Anwendung ausgeklügelter quantitativer Ansätze zur Erstellung von „Zellkarten“, die Tausende dieser Protein-Protein-Interaktionen oder PPIs in gesunden und kranken Zellen über eine Reihe von Mutationen bei Krebs, Autismus und Infektionskrankheiten hinweg vergleichen.

Er glaubt, dass die Konzentration auf diese PPIs Aufschluss darüber geben kann, wie Mutationen die Zellfunktionen stören, und Zugangspunkte für sicherere und wirksamere Behandlungen aufdecken kann.

Die Zusammenarbeit zwischen Krogan und Forschern in den USA und auf der ganzen Welt hat bereits gezeigt, wie Mutationen in verschiedenen Genen manchmal dieselben zellulären Signalwege durcheinanderbringen, was Zusammenhänge zwischen Krankheiten aufzeigt, die auf genetischer Ebene sehr unterschiedlich aussehen können.

In anderen Fällen ist dasselbe Gen an mehr als einer Krankheit beteiligt: ​​Eine Mutation an Punkt A kann zu Krebs beitragen, während eine Mutation an Punkt B eine Prädisposition für eine psychiatrische Störung schaffen kann.

„Wir finden die Achillesfersen des Genoms“, sagte Krogan. „Indem wir über die DNA hinausgehen und uns diese Netzwerke der Proteininteraktion ansehen, sind wir in der Lage, Punkte zu verbinden, von denen wir vorher nicht einmal wussten, dass sie existieren.“

Zuordnung des Netzwerks

Um diese Punkte zu finden und die Linien zwischen ihnen zu ziehen, verwendet Krogan zusammen mit seinen Mitarbeitern seine Zellkarten, um genau zu sehen, wie sich eine bestimmte Mutation in einem bestimmten Gen in Änderungen der Proteininteraktionen niederschlägt.

Eine Grafik, die ein Mobilfunknetz darstellt
Eine generische Version einer zellulären Proteininteraktionskarte. Die Rautenformen stellen interessierende Proteine ​​dar, die experimentell charakterisiert wurden, um an bestimmten „Proteinkomplexen“ in der Zelle teilzunehmen, die zusammenkommen, um eine bestimmte Zellfunktion zu ermöglichen. Die nach außen verlaufenden Linien zeigen die physikalischen Wechselwirkungen zwischen interessierenden Proteinen (Rauten) und ihren Wechselwirkungspartnern (Kreise). Diese zellulären Karten helfen Forschern zu sehen, wie Komplexe gestört werden können, wenn Proteine ​​mutiert werden, und zu überlegen, wie potenzielle Therapien das Netzwerk beeinflussen könnten. Bild von Krogan Lab

Ein Gen namens PIK3CA ist beispielsweise an einem beträchtlichen Prozentsatz von Krebs sowie Autismus und anderen Hirnerkrankungen beteiligt. Es gibt Hunderte von bekannten Mutationen in PIK3CA, von denen jede eine spezifische Wirkung auf die Proteinmaschinerie hat.

Krogan hat nicht nur katalogisiert, wie jede dieser Mutationen zu Krankheiten führt, sondern auch, wie sich die verschiedenen Signalwege von PIK3CA in gesunden Zellen abspielen, was es ihm ermöglicht, den Schnittpunkt zu identifizieren, an dem jede dieser Mutationen die Proteininteraktionen der Zelle aus der Bahn wirft.

Ein Mann und eine Frau in Laborkitteln stehen vor einem Massenspektrometer
Postdoktorand Mehdi Bouhaddou, PhD, und Assistenzprofessorin Robyn Kaake, PhD, mit einem Massenspektrometer, mit dem die Proteinveränderungen und -modifikationen gemessen werden, die in einer infizierten Zelle stattfinden, ein wichtiger Schritt bei der Kartierung der Wechselwirkungen zwischen viralen und menschlichen Proteinen. Bild von QBI, UCSF

Um diesen granularen Ansatz zu erreichen, müssen große Datensätze überlagert und Muster gefunden werden, die den molekularen Moment bestimmen, in dem ein zellulärer Prozess schief geht. Krogans Teams verwenden Massenspektrometrie, um die Proteinmoleküle zu wiegen, und kombinieren sie mit anderen Methoden, die die Struktur des Proteins bewerten. Fortgeschrittene Rechentechniken sind erforderlich, um die enorme Datenmenge zu verarbeiten.

Diese Karten können helfen, eine Prognose basierend auf Proteinen zu erstellen, die aus den Mutationen resultieren, die in den Genen eines bestimmten Patienten gefunden wurden; Ärzten helfen, eine Behandlung einer anderen vorzuziehen; und zeigen, wo ein Medikament eine Krankheit stoppen könnte, ohne andere gesunde Zellfunktionen zu beeinträchtigen.

Eine neue Sicht auf Krankheiten

Während einige Forscher PPIs im Zusammenhang mit einzelnen Genmutationen untersucht haben, hat Krogan seine Karriere damit verbracht, sie in großem Umfang zu untersuchen. „Es ist von großem Wert, das Gesamtbild zu betrachten“, sagte er. „Das macht diese Analysen exponentiell aussagekräftiger.“

Krogan vergleicht die Proteinkarten mit einer computergenerierten geografischen Karte. Sie können herauszoomen, um einen großen Bereich zu sehen, dann hineinzoomen, um lokale Details zu sehen, und dann wieder herauszoomen, um dieses Detail in einen Kontext zu stellen.

In der Lage zu sein, diese unterschiedlichen Detailebenen zu sehen, kann Forschern möglicherweise dabei helfen, von der FDA zugelassene Medikamente zu identifizieren, die für unerwartete Anwendungen getestet werden könnten, sagte Krogan. „Diese Zellkarten sind eine völlig neue Sichtweise auf die Entdeckung von Krankheiten und Medikamenten.“

Kopfschuss von Nevan Krogan
Nevan Krogan, PhD. Bild von Noah Berger

Letztendlich ist es Krogans Ziel, Forscher in die Lage zu versetzen, künstliche Intelligenz auf diese Karten anzuwenden, damit sie die Prognose eines Patienten und die beste Kombination von Medikamenten zu seiner Behandlung vorhersagen können.

„Sobald wir diese zugrunde liegende Biologie verstehen, wird der Angriff auf die Krankheit so viel einfacher“, sagte Krogan. „Wir sind perfekt positioniert, um diese Brücke vom Genom zur Klinik für eine ganze Reihe von Erkrankungen zu bauen.“

„Wir stehen an der Schwelle zu solch großartigen Dingen.“

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