Neuer Regulator der Metastasierung von Prostatakrebs entdeckt

Gensequenzierung

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Ein Transkriptionsfaktor, der normalerweise mit der Androgenrezeptoraktivität bei Prostatakrebs in Verbindung gebracht wird, spielt laut einer in Northwestern Medicine veröffentlichten Studie eine neu entdeckte Rolle bei der Kontrolle der Lipidbiosynthese Naturgenetik.

Der Transkriptionsfaktor namens HOXB13 wird im Spätstadium herunterreguliert Prostata KrebsFreisetzung von Lipidbiosynthese und Betankung Krebs Metastasenlaut Jindan Yu, MD, Ph.D., Professor für Medizin in der Abteilung für Hämatologie und Onkologie und leitender Autor der Studie.

„HOXB13 wurde hauptsächlich als Genaktivator untersucht, aber unsere Studie zeigt seine Hauptfunktion bei der Transkriptionsrepression der Lipidbiosynthese“, sagte Yu, der auch Professor für Biochemie und Molekulargenetik und Mitglied des Robert H. Lurie Comprehensive Cancer ist Zentrum der Northwestern University.

HOXB13 ist ein prostataspezifisches Protein, das während der Entwicklung in der Prostata stark exprimiert wird. Es steigert Androgenrezeptor (AR) Funktion, die wiederum hilft Prostatazellen zunehmen.

Bei Prostatakrebs fördern Androgenhormone unkontrolliertes Zellwachstum, und Therapien mit AR-Inhibitoren sind die Hauptstütze der Behandlung. Die meisten metastasierten Prostatakrebsarten werden jedoch schließlich eine Resistenz gegen die AR-Therapie entwickeln, wobei die Tumore schließlich ihre Abhängigkeit von Androgen verringern, indem sie ähnlicher werden Stammzellen. Frühere Studien haben gezeigt, dass HOXB13 zwar eine signifikante Wechselwirkung mit AR hat, ihre Expressionsmuster jedoch nicht übereinstimmen, wobei HOXB13 herunterreguliert wird, während AR mit fortschreitendem Krebs hochreguliert wird.

„Wir dachten, dass bei HOXB13 etwas fehlt, weil HOXB13 und AR-Ausdruck auseinander gingen“, sagte Yu.

In der aktuellen Studie untersuchten die Wissenschaftler die Nicht-AR-Funktionen von HOXB13 und fanden heraus, dass der Transkriptionsfaktor eine völlig separate Funktion bei der Unterdrückung der Lipidbiosynthese als Teil der normalen Abwehr des Körpers gegen Krebs hat. Wenn Prostatakrebszellen jedoch ihre Abstammung verlieren und behandlungsresistent werden, verlieren sie auch die Expression des prostataspezifischen HOXB13, was zu einem deutlichen Anstieg der Lipidbiosynthese führt, die Krebsmetastasen fördern kann.

„Diese Zellen vergessen, wer sie sind, was sie gegen AR-Inhibitoren resistent macht und die Ausbreitung des Krebses unterstützen kann“, sagte Yu.

Mehr als 30 % der behandlungsresistenten Patienten mit Prostatakrebs sind HOXB13-negativ und haben daher eine erhöhte Lipidbiosynthese in ihrem Krebs, sodass sich die Ausrichtung auf diesen Signalweg als nützlich erweisen könnte, um das Überleben von Patienten mit Prostatakrebs im Spätstadium zu verlängern.

Ein Medikament namens TVB-2640, das bereits drin ist klinische Versuche Bei Brust- und kleinzelligem Lungenkrebs kann helfen: Das Medikament hemmt ein Enzym, das für den Krebs entscheidend ist fett Biosyntheseweg und stellt einen Teil dieser normalen Hemmung wieder her, die als natürliche Abwehr gegen Zellproliferation und Krebs wirkt.

„Jetzt müssen wir nur noch die optimale Bevölkerungsgruppe identifizieren, in der dieses Medikament verwendet werden kann“, sagte Yu.

Die Studie half auch, den merkwürdigen Fall von G84E zu erklären, einer familiären Mutation in HOXB13, die das Risiko für früh einsetzenden Prostatakrebs erhöht, aber der Schweregrad des Krebses unterschied sich nicht zwischen Patienten mit und ohne G84E-Mutation. Die Pathogenese der Krankheit war zuvor unbekannt, aber die aktuelle Studie ergab, dass die Mutation stört Lipidbiosynthese Hemmung, Anstieg des prostataspezifischen Antigens (PSA), eines Biomarkers, der manchmal zum Screening auf Prostatakrebs verwendet wird.

Diese Ergebnisse erhöhen die Möglichkeit, dass das beobachtete erhöhte Risiko für früh einsetzenden Prostatakrebs im Zusammenhang mit G84E zum Zeitpunkt der Diagnose eher ein epidemiologischer Trick als eine echte pathogene Mutation sein könnte, so Yu und Co-Autor William Catalona, ​​​​MD, Professor für Urologie und ein Pionier bei der Verwendung von PSA als Screening-Tool für Prostatakrebs.

„Diese Patienten haben eine Familiengeschichte, also werden sie untersucht Prostatakrebs häufiger und in einem jüngeren Alter”, sagte Yu. “Diese frühere Diagnose von G84E-Patienten gewährleistet eine Behandlung der Krankheit in einem früheren Stadium, was möglicherweise Schutz geboten hätte, da es die Krankheit heilt, bevor sie ein behandlungsresistentes Stadium erreicht, in dem G84E pathogen wird und fördert Tumormetastasen.”


Neue genetische Marker könnten bei der Früherkennung von aggressivem Prostatakrebs helfen


Mehr Informationen:
Xiaodong Lu et al., HOXB13 unterdrückt de novo Lipogenese durch HDAC3-vermittelte epigenetische Reprogrammierung bei Prostatakrebs, Naturgenetik (2022). DOI: 10.1038/s41588-022-01045-8

Zur Verfügung gestellt von
Nordwestliche Universität


Zitieren: Neuer Regulator von Prostatakrebsmetastasen entdeckt (2022, 11. Mai), abgerufen am 12. Mai 2022 von https://medicalxpress.com/news/2022-05-prostate-cancer-metastasis.html

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