Sechs Lithium-Dosis-Prädiktoren für Patienten mit bipolarer Störung

Zusammenfassung: Forscher haben sechs Prädiktoren identifiziert, die helfen können, die richtige Lithiummenge zur Behandlung eines Patienten mit bipolarer Störung zu bestimmen.

Quelle: Karolinska-Institut

Laut einer großen Studie unter der Leitung von Forschern des Karolinska Institutet in Schweden könnten sechs Prädiktoren helfen, die Menge an Lithium zu bestimmen, die zur Behandlung von Patienten mit bipolarer Störung benötigt wird.

Die Studie, veröffentlicht in der Zeitschrift Die Lancet-Psychiatriezeigt auch genetische Marker auf, die zu beeinflussen scheinen, wie schnell der Körper Lithium aus seinem System eliminiert.

„Mit unserem Modell könnte man schon jetzt vorhersagen, wie viel Lithium ein Patient mit bipolarer Störung benötigt. Dadurch könnte wertvolle Zeit eingespart werden, die darauf verwendet wird, die richtige Dosis für jeden Patienten zu finden, was potenziell lebensrettende Auswirkungen haben könnte“, sagt Martin Schalling, Professor an der Abteilung für Molekulare Medizin und Chirurgie des Karolinska Institutet und leitender Autor der Studie.

Lithium ist eine der wichtigsten Behandlungen für Patienten mit bipolarer Störung, einer Erkrankung, die mit einem erhöhten Suizidrisiko in Verbindung gebracht wird.

Die chemische Substanz wirkt als Stimmungsstabilisator und reduziert Episoden von Depressionen und Manie. Wie viel benötigt wird, ist von Person zu Person sehr unterschiedlich, und es ist entscheidend, die richtige Dosis für jeden Patienten zu finden, da zu viel toxisch sein kann, während zu wenig wirkungslos ist.

Um das Risiko von Nebenwirkungen zu minimieren, neigen Ärzte dazu, die Behandlung mit niedrigen Dosen zu beginnen, die im Laufe der Zeit ansteigen, was bedeutet, dass es Monate dauern kann, bis die Behandlung eine Wirkung zeigt.

Um dies zu überwinden, haben Forscher lange nach einem Modell gesucht, das die Dosisreaktion bei einzelnen Patienten vorhersagen könnte.

Frühere Studien haben Marker wie Alter, Geschlecht und Nierenfunktion als mögliche Prädiktoren dafür identifiziert, wie schnell der Körper Lithium aus seinem System eliminiert (Lithium-Clearance), die verwendet werden können, um die täglich benötigte Menge zu bestimmen. Die meisten Studien waren jedoch durch kleine Stichprobengrößen begrenzt.

In der aktuellen Studie untersuchten die Forscher elektronische Patientenakten und Registerdaten von insgesamt 2.357 Patienten mit bipolarer Störung, was möglicherweise die bisher größte Stichprobengröße für diese Art von Studie darstellt. Es wurden sowohl Männer als auch Frauen im Alter von 17 bis 89 Jahren eingeschlossen, hauptsächlich europäischer Abstammung.

Das zeigt einen depressiven Mann, der aus einem Fenster schaut
Lithium ist eine der wichtigsten Behandlungen für Patienten mit bipolarer Störung, einer Erkrankung, die mit einem erhöhten Suizidrisiko in Verbindung gebracht wird. Das Bild ist gemeinfrei

Die Studie fand Zusammenhänge zwischen der Geschwindigkeit der Lithium-Clearance und Alter, Geschlecht, Nierenfunktion (gemessen als eGFR), Lithiumkonzentrationen im Serum und Medikation mit Diuretika und Substanzen, die auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) abzielen, die zur Behandlung eingesetzt werden könnten Bluthochdruck und andere Erkrankungen.

„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass ältere Patienten, Frauen, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Personen, die bestimmte Medikamente einnehmen, niedrigere Dosen von Lithium benötigen. Interessanterweise stellten wir auch fest, dass die eingenommene Lithiummenge und die Lithiumkonzentration im Blut nicht vollständig proportional zu sein scheinen, was etwas gegen die gängige Meinung verstößt.

„Unser auf diesen Prädiktoren basierendes Modell erklärte etwa 50–60 % der Varianz der Lithium-Clearance, was besser ist als frühere Modelle und als Grundlage für Behandlungsentscheidungen verwendet werden könnte“, sagt Erstautor Vincent Millischer, Postdoktorand am Department of Molecular Medizin und Chirurgie, Karolinska Institutet, und Assistenzarzt für Psychiatrie an der Medizinischen Universität Wien.

Die Studie fand auch Zusammenhänge zwischen einer geringeren Lithium-Clearance und einem Genort auf Chromosom 11 und konnte auch zeigen, dass genetische Varianten, die den BMI und die Nierenfunktion beeinflussen, mit der Lithium-Clearance assoziiert waren.

Obwohl das Hinzufügen der genetischen Marker die Vorhersagefähigkeit des Modells nur geringfügig verbesserte, eröffnen die Forscher den Forschern zufolge die Möglichkeit einer personalisierten Medizin in der Lithiumbehandlung in der Zukunft.

„Als nächstes werden wir unser Modell in einer klinischen Studie testen, um zu sehen, ob es die Zeit verkürzen kann, die benötigt wird, um für jeden Patienten die richtige Lithiummenge zu finden“, sagt Martin Schalling.

„Wenn das Ergebnis positiv ist, werden wir eine digitale App entwickeln, die künftig von Psychiatern verwendet werden könnte, um bei der Beurteilung der Lithiumdosis für Patienten mit bipolarer Störung zu helfen.“

Über diese Neuigkeiten aus der Psychopharmakologie-Forschung

Autor: Pressebüro
Quelle: Karolinska-Institut
Kontakt: Pressestelle – Karolinska-Institut
Bild: Das Bild ist gemeinfrei

Originalforschung: Geschlossener Zugang.
Verbesserung der Vorhersage der Lithiumdosis mithilfe von Populationspharmakokinetik und Pharmakogenomik: eine genomweite Assoziationsstudie in Kohorten in Schweden“ von Martin Schalling et al. Die Lancet-Psychiatrie


Abstrakt

Verbesserung der Vorhersage der Lithiumdosis mithilfe von Populationspharmakokinetik und Pharmakogenomik: eine genomweite Assoziationsstudie in Kohorten in Schweden

Hintergrund

Lithium ist die wirksamste Behandlung für bipolare Störungen, was zu starken Suizidpräventionseffekten führt. Der therapeutische Bereich von Lithium ist jedoch eng und der Behandlungsbeginn erfordert eine individuelle Titration, um die interindividuelle Variabilität zu berücksichtigen. Unser Ziel war es, die Vorhersage der Lithiumdosis anhand klinischer und genomischer Daten zu verbessern.

Methoden

Wir führten eine populationspharmakokinetische Studie durch, gefolgt von einer genomweiten Assoziationsstudie (GWAS), einschließlich zweier klinischer schwedischer Kohorten. Die Teilnehmer in Kohorte 1 stammten aus spezialisierten ambulanten Kliniken des Huddinge-Krankenhauses in Stockholm, Schweden, und die Teilnehmer in Kohorte 2 wurden anhand des schwedischen nationalen Qualitätsregisters für bipolare Störungen (BipoläR) identifiziert. Patienten, die eine Lithiumdosis entsprechend mindestens einer Tablette Lithiumsulfat (6 mmol) pro Tag erhielten und klinisch relevante Plasmakonzentrationen von Lithium aufwiesen, wurden in die Studie eingeschlossen.

Siehe auch

Dies zeigt Astrozyten

Daten zu Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Körpergröße, Kreatininkonzentration, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), Lithiumpräparat, Anzahl der Lithiumtabletten pro Tag, Serumlithiumkonzentration und Medikamente, die die Nierenfunktion beeinflussen (C09-Antihypertensiva, C03 [except C03D] natriumhaltige Diuretika und nichtsteroidale Antirheumatika) wurden für mehrere Zeitpunkte nach Möglichkeit aus elektronischen Patientenakten, BipoläR und dem schwedischen Rezeptregister bezogen.

Die mediane Zeit zwischen den Zeitpunkten betrug 107 Jahre für Kohorte 1 und 109 Jahre für Kohorte 2. Das primäre interessierende Ergebnis war der natürliche Logarithmus der Ganzkörper-Clearance für Lithium (CLLi) im Zusammenhang mit den klinischen Variablen.

Die Residualeffekte nach Berücksichtigung von Alter und Geschlecht, die die Individualeffekte darstellen (CLLi, Alter/Geschlecht) wurden als abhängige Variable in einem GWAS verwendet.

Ergebnisse

2357 Patienten, denen Lithium verabreicht wurde (1423 Frauen [60·4%] und 934 Männer [39·6%]; Durchschnittsalter 53 6 Jahre [range 17–89], hauptsächlich europäischer Abstammung) wurden eingeschlossen und es wurden 5627 Datenpunkte erhalten. Alter (Varianz erklärt [R2]: R2Kohorte1=0 41 und R2Kohorte2=0 31; beide p<0 0001), Geschlecht (R2Kohorte1=0 0063 [p=0·045] und R2Kohorte2=0 026 [p<0·0001]), eGFR (R2Kohorte1=0 38 und R2Kohorte2=0 20; beide p<0,0001), Medikation mit Diuretika (R2Kohorte1=0 0058 [p=0·014] und R2Kohorte2=0 0026 [p<0·0001]) und Wirkstoffe, die auf das Renin-Aldosteron-Angiotensin-System wirken (R2Kohorte1=0 028 und R2Kohorte2=0 015; beide p < 0,0001) waren klinische Prädiktoren für CLLi.

Insbesondere eine Assoziation zwischen CLLi und Serum-Lithium wurde mit einem niedrigeren CL beobachtetLi mit höherem Serum-Lithium (R2Kohorte1=0 13 und R2Kohorte2=0 15; beide p<0 0001). In einem GWAS von CLLi, Alter/Geschlechtwar ein Locus mit einer Änderung des CL assoziiertLi (rs583503; β=–0 053 [95% CI –0·071 to –0·034]; p<0 00000005).

Wir fanden auch eine Anreicherung der Assoziationen mit Genen, die in der Medulla (p = 0,0014, korrigierter FDR = 0,04) und der Nierenrinde (p = 0,0015, korrigierter FDR = 0,04) exprimiert werden, sowie Assoziationen mit polygenem Risiko Scores für eGFR (p-Wert-Schwelle: 0,05, p=0,01), Body-Mass-Index (p-Wert-Schwelle: 0,05, p=0,00025) und Blut-Harnstoff-Stickstoff (p-Wert-Schwelle: 0,001, p=0). 00043). Das auf sechs klinischen Prädiktoren basierende Modell erklärte 61,4 % der Varianz in CLLi in Kohorte 1 und 49 8 % in Kohorte 2.

Das Hinzufügen genetischer Marker führte zu keiner wesentlichen Verbesserung der Modelle: Innerhalb der Teilstichprobe der genotypisierten Personen stieg die erklärte Varianz nur von 59,32 % auf 59,36 % in Kohorte 1 und von 49,21 % auf 50,03 % in Kohorte 2, wenn sie einbezogen wurden rs583503 und die vier ersten Hauptkomponenten.

Interpretation

Unsere Modellprädiktoren könnten klinisch verwendet werden, um die Lithiumdosierung besser zu steuern, die Zeit bis zum Erreichen therapeutischer Konzentrationen zu verkürzen und so die Versorgung zu verbessern. Identifizierung des ersten genomischen Locus und PRS, die mit CL assoziiert sindLi stellt die Möglichkeit der individualisierten Medizin in der Lithiumbehandlung vor.

Finanzierung

Stanley Medical Research Institute, Swedish Research Council, Swedish Foundation for Strategic Research, Swedish Brain Foundation, Swedish Research Council, Söderström-Königska Foundation, Bror Gadelius Minnesfond, Swedish Mental Health Fund, Karolinska Institutet and Hospital.

Leave a Comment

Your email address will not be published.