The Rockefeller University » Die genetischen Grundlagen schwerer Staphylokokkeninfektionen

Staphylokokken

Farbige Transmissionselektronenmikroskopische Aufnahme von Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA)-Bakterien.

Ein häufiger Übeltäter von Haut- und Atemwegsinfektionen, Staphylococcus aureus ist höchst unvorhersehbar. Zwischen 20 und 30 Prozent der Menschen tragen ruhige Kolonien auf ihrer Haut und in ihren Nasenlöchern, die selten über den gelegentlichen Hautausschlag hinaus Probleme verursachen. Aber in einigen Fällen verursachen diese Bakterien Infektionen, die zu tödlichen Komplikationen führen, wie Lungenentzündung, tiefe Hautinfektionen und Sepsis. Bis vor kurzem gab es keine Möglichkeit vorherzusagen, welche Infektionen tödlich verlaufen könnten.

Jetzt beschreibt eine neue Studie Mutationen, die Patienten für schwere Staphylokokkeninfektionen prädisponieren. Die Forschung, veröffentlicht in Wissenschaftidentifiziert ein mutiertes Gen, das mehreren Patienten gemeinsam ist, die an lebensbedrohlichen Infektionen leiden, und legt nahe, dass Menschen, die mit einer genetischen Erkrankung leben, die als 5p- oder Cri-du-chat-Syndrom bekannt ist, einem ähnlichen Risiko ausgesetzt sein könnten.

„Wir haben uns streng charakterisiert Staphylococcus aureus Infektion auf genetischer, zellulärer, immunologischer und klinischer Ebene“, sagt András Spaan, Erstautor der Studie. „Durch die Integration dieser Ebenen haben wir Kausalitäten hergestellt und Hinweise für zukünftige Interventionen gegeben.“

Eine Premiere für zelleigene Immunität

Um besser zu verstehen warum S. aureus verursacht bei manchen Menschen Krankheiten, bei anderen jedoch nicht, Wissenschaftler im Labor des Rockefeller-Immunologen Jean Laurent Casanova untersuchten die proteinkodierenden Genome von mehr als 100 Patienten, die an unerklärlichen schweren Staphylokokkeninfektionen gelitten hatten.

Der gemeinsame genetische Faden, der einige dieser unterschiedlichen Patienten verband, waren Mutationen eines Gens namens OTULIN, das sich entlang des kurzen Arms von Chromosom 5 befindet und für ein Enzym kodiert, das an der Regulierung von Entzündungen beteiligt ist. Diesen Personen fehlte OTULIN nicht vollständig – nur eine ihrer beiden Kopien des Gens war mutiert –, aber dieser Mangel schien auszureichen, um sie anfällig für Infektionen zu machen, die anderen Menschen kaum schaden würden.

Die Wissenschaftler erwarteten herauszufinden, dass ein OTULIN-Mangel weiße Blutkörperchen irgendwie lähmt oder das Immunsystem auf andere Weise daran hindert, zu ersticken S. aureus. Weitere Untersuchungen ergaben jedoch, dass diese Mutationen indirekt dazu führen, dass sich ein nicht verwandtes Protein auf den Oberflächen von Haut- und Lungenzellen ansammelt und die Werkzeuge verklebt, die diese Zellen verwenden, um sich gegen ein von produziertes Toxin zu verteidigen S. aureus. Dieser Abwehrmechanismus wird als zelleigene Immunität bezeichnet.

Dieser Befund war besonders überraschend, da spezifische Defekte der zelleigenen Immunität bis dahin nur mit einer Prädisposition für einige Virusinfektionen in Verbindung gebracht wurden, von Covid über Herpes bis hin zu Enzephalitis. Es wurde nie gezeigt, dass es eine Rolle bei bakteriellen Erkrankungen spielt. „Dies ist der erste bekannte Fall einer zelleigenen Immunschwäche, die Patienten für eine bakterielle Infektion prädisponiert“, sagt Spaan.

Eine größere Rolle für OTULIN

Während den Personen, die Spaan und Kollegen untersuchten, nur eine Kopie fehlte OTULINsind Menschen, die ohne eine funktionierende Kopie dieses Gens geboren wurden, mit einer Vielzahl von früh einsetzenden entzündlichen Erkrankungen konfrontiert, die sich oft im ersten Lebensjahr als tödlich erweisen.

Diese Beobachtung führte Spaan zu dem Schluss, dass eine funktionsfähige Kopie von OTULIN reicht aus, um entzündlichen Erkrankungen vorzubeugen, reicht jedoch nicht aus, um vor lebensbedrohlichen Staphylokokkeninfektionen zu schützen – ein genetischer Mechanismus, der als Haploinsuffizienz bekannt ist. „Es war wichtig, den genetischen Mechanismus zu bestimmen“, sagt Spaan. „Menschen mit zwei funktionsfähigen Kopien des Gens scheinen gesund zu sein, Menschen ohne funktionsfähige Kopien haben eine autoinflammatorische Erkrankung und Menschen mit einer funktionsfähigen Kopie sind anfällig für schwere Staphylokokkeninfektionen.“

Angesichts dieser allgemeinen Regel stellten die Forscher die Hypothese auf, dass jeder Population nur eine Kopie fehlt OTULIN wäre ähnlich prädisponiert für schwere Infektionen. Also untersuchten sie eine Gruppe von Freiwilligen mit dem 5p-Syndrom, der häufigsten Chromosomenlöschungsstörung beim Menschen, die durch Entwicklungsverzögerungen, geistige Behinderungen und bei Säuglingen durch einen schrillen Schrei gekennzeichnet ist. Den meisten Patienten mit 5p-Syndrom fehlt der gesamte kurze Arm von Chromosom 5 und sie leben daher ausnahmslos nur mit einer funktionsfähigen Kopie davon OTULIN.

Tatsächlich stellte das Team bei der Untersuchung von sechs Patienten mit 5p-Syndrom fest, dass ein Drittel anfällig für Lungeninfektionen war. „Wir konnten zeigen, dass diese Anfälligkeit darauf zurückzuführen ist, dass sie nur eine funktionsfähige Kopie davon hatten OTULIN“, sagt Span. „In vielerlei Hinsicht sahen diese Patienten genetisch ähnlich aus wie die Patienten, die wir mit schweren Staphylokokkeninfektionen identifiziert hatten.“

„Sowohl klinisch als auch auf zellulärer Ebene könnte man fast sagen, dass sie dieselbe Krankheit haben.“

Die Ergebnisse implizieren nicht, dass jeder mit OTULIN-Haploinsuffizienz oder 5p-Syndrom an schweren Infektionen erkranken wird. Tatsächlich deuten die ersten Ergebnisse der Studie darauf hin, dass nur 30 Prozent der Personen mit diesen Mutationen eine schwere Krankheit entwickeln. Warum die OTULIN-Haploinsuffizienz bei manchen Patienten eine Krankheit zu verursachen scheint, bei anderen jedoch nicht – ein weit verbreitetes Phänomen, das Genetiker als „unvollständige Penetranz“ bezeichnen – wird Gegenstand von Folgestudien sein.

„Viele genetische Störungen wirken auf diese Weise, aber es bleibt rätselhaft“, sagt Spaan. „Warum sind einige Menschen mit diesen Mutationen vollkommen gesund, während andere superkrank werden und sogar sterben können?“

Eine mögliche Antwort ist bereits aufgetaucht. Spaan und Kollegen fanden heraus, dass Personen mit OTULIN-Mutationen, aber ohne Anzeichen einer schweren Erkrankung, hohe Antikörperspiegel aufwiesen, die das von ihnen produzierte Toxin neutralisierten S. aureus, möglicherweise aufgrund einer früheren Exposition gegenüber den üblichen Hautbakterien. Personen mit einer schweren Erkrankung hingegen hatten sehr wenige Antikörper.

Weitere Untersuchungen zur genetischen Prädisposition für Krankheiten, insbesondere solche, die so schwer zu behandeln sind wie Staphylokokkeninfektionen, können zur Entwicklung zukünftiger Therapeutika beitragen. „Studien zu diesen Erkrankungen können als Kompass dienen“, sagt Spaan, „unsere Forschung klärt die Wechselwirkungen zwischen Wirten und Krankheitserregern auf und liefert wissenschaftliche Erkenntnisse über Pathogenese und Immunität.“

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