Untersuchung von DNA-Wiederholungen enthüllt genetische Verbindung zu Schizophrenie

Schizophrenie

Die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRI) und andere bildgebende Verfahren des Gehirns ermöglichen die Untersuchung von Unterschieden in der Gehirnaktivität bei Menschen mit diagnostizierter Schizophrenie. Das Bild zeigt während einer fMRT-Studie des Arbeitsgedächtnisses zwei Ebenen des Gehirns, wobei Bereiche, die bei gesunden Kontrollpersonen aktiver waren als bei Schizophrenie-Patienten, in Orange dargestellt sind. Bildnachweis: Kim J, Matthews NL, Park S./PLoS One.

Forscher des Krankenhauses für kranke Kinder (SickKids) und des Zentrums für Sucht und psychische Gesundheit (CAMH) haben herausgefunden, dass sich wiederholende DNA-Sequenzen im Genom das Risiko einer Person erhöhen können, an Schizophrenie zu erkranken.

Tandem-Wiederholungen sind eine Klasse von DNA-Sequenzen, bei denen zwei oder mehr Nukleotide, bekannt als die Bausteine ​​der DNA, nebeneinander wiederholt werden. Manchmal können sich diese Wiederholungen erweitern, wenn sie von einer Generation zur nächsten weitergegeben werden. Wenn sich eine Wiederholungssequenz ausdehnt, steigt die Wahrscheinlichkeit, dass sie die Funktion eines Gens stört.

Es ist bekannt, dass Tandem-Wiederholungsexpansionen zu mehr als 50 Erkrankungen beitragen, einschließlich der Huntington-Krankheit. Weniger bekannt ist die Rolle dieser Tandem-Wiederholungen bei einer komplexen Störung wie der Schizophrenie, die durch die Auswirkungen vieler Varianten in verschiedenen Genen beeinflusst wird.

Unter der Leitung von Dr. Ryan Yuen, Wissenschaftler im Genetics & Genome Biology-Programm bei SickKids, und Dr. Anne Bassett, Senior Scientist bei CAMH und University Health Network, wurde eine Studie am 12. Mai 2022 in veröffentlicht Molekulare Psychiatrie fanden heraus, dass Personen mit Schizophrenie eine hohe Anzahl seltener Tandem-Wiederholungsexpansionen haben, die typischerweise nicht in der Allgemeinbevölkerung zu finden sind. Diese Tandem-Wiederholungsexpansionen befinden sich in der Nähe von Genen und oft zusammen mit anderen genetischen Varianten, von denen bekannt ist, dass sie mit Schizophrenie assoziiert sind.

Als Teil der Studie fand das Team heraus, dass die Erweiterungen auch in den sequenzierten Genomen von Personen mit einer Familiengeschichte von Schizophrenie vorhanden waren.

„Dies ist das erste Mal, dass diese seltenen Wiederholungserweiterungen bewertet wurden Genom-weit bei Schizophrenie. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Tandem-Wiederholungsexpansionen eine wichtige Klasse von Varianten sind, die zum Schizophrenie-Risiko beitragen“, sagt Yuen.

Tandem-Wiederholungsexpansionen tragen zu Fehlern bei, wie Neuronen im Gehirn kommunizieren

Tandem-Wiederholungen werden im Allgemeinen in nichtkodierender DNA gefunden, was bedeutet, dass ihre Funktion unklar ist und sie für Forscher schwierig zu untersuchen sein können. Die Forscher wendeten einen neuartigen Computeransatz an, der von Yuen und seinem Team bei SickKids entwickelt wurde, um seltene lange Tandem-Wiederholungsexpansionen im gesamten Genom von 257 Erwachsenen mit Schizophrenie zu suchen und zu finden, die von Bassetts Team sorgfältig bewertet wurden. Sie verglichen die Daten mit Genomen von 225 Personen ohne psychiatrische Erkrankungen sowie mit einer Kohorte von über 2.500 Personen aus dem 1000 Genomes Project, einer internationalen Genomdatenbank.

Die Studie ergab, dass Tandem-Wiederholungserweiterungen dazu beitragen Funktionsstörung an der Synapse – wo sich Neuronen im Gehirn verbinden und miteinander kommunizieren – wahrscheinlich durch Störung des regulatorischen Prozesses ihrer assoziierten Gene.

Die Forschung folgt anderen kürzlich veröffentlichten Studien, die andere Mitwirkende zum Schizophrenie-Risiko beschreiben – eine, die gemeinsame Variantenregionen identifizierte, und die zweite, die sich auf seltene proteinstörende Varianten konzentrierte.

„Wir haben festgestellt, dass sich Gene mit Tandem-Wiederholungsexpansionen mit anderen Entdeckungen überschneiden, die wir auf diesem Gebiet sehen. Unsere Studie hilft, einige der Lücken in unserem Wissen zu schließen, und unterstreicht die wichtige Funktion der synaptischen Funktionen bei Schizophrenie sowie des Komplexes Art und Weise, wie Schizophrenie von verschiedenen Arten genetischer Varianten beeinflusst wird”, sagt Yuen, dessen Team zuvor den gleichen Ansatz verwendet hat, um Tandem-Wiederholungsexpansionen mit Autismus-Spektrum-Störungen in Verbindung zu bringen.

Die Ergebnisse tragen dazu bei, das Verständnis der genetischen Grundlagen der Schizophrenie zu erweitern

Bassett sagt, dass die Ergebnisse mehr Beweise für die Reihe genetischer Risiken liefern, die Schizophrenie und verwandten psychiatrischen Störungen zugrunde liegen.

„Angesichts der biologischen Komplexität der Schizophrenie hoffen wir, dass unsere Ergebnisse in Kombination mit anderen neueren Studien auf diesem Gebiet dazu beitragen können, das Verständnis dieser Störung als Gehirnerkrankung weiter voranzutreiben, um die Krankheit zu entstigmatisieren“, sagt Bassett. “Diese Ergebnisse sind ein großer Schritt nach vorn für die Zukunft der Schizophrenieforschung.”

Yuen merkt an, dass zukünftige Studien mit einer größeren Kohortengröße erforderlich sind, um die Rolle der seltenen Tandem-Wiederholungen bei der Erkrankung weiter zu charakterisieren.

„Während wir ein besseres Verständnis der genetischen Grundlagen von freisetzen Schizophreniekönnten wir uns eines Tages auf eine Zukunft zubewegen, in der genetische Risikofaktoren genutzt werden können, um Behandlungsansätze für Patienten zu individualisieren.“


Mutationen im Zusammenhang mit der Expression von Genen, die mit komplexen Merkmalen assoziiert sind


Mehr Informationen:
Genomweite Tandem-Wiederholungsexpansionen tragen zum Schizophrenie-Risiko bei, Molekulare Psychiatrie (2022). www.nature.com/articles/s41380-022-01575-x

Zur Verfügung gestellt vom Krankenhaus für kranke Kinder

Zitieren: Probe of DNA repeats offenbart genetische Verbindung zu Schizophrenie (2022, 11. Mai), abgerufen am 11. Mai 2022 von https://medicalxpress.com/news/2022-05-probe-dna-reveals-genetic-link.html

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