Vaccinia-Virus MacGyvers ein provisorisches Werkzeug, um

Paula Traktman, Ph.D., und Conor Templeton, Ph.D., von der Medical University of South Carolina

Bild: Paula Traktman, Ph.D., Dekanin des College of Graduate Studies an der Medical University of South Carolina (MUSC) und Conor Templeton, Ph.D., im Traktman-Labor. Traktman und Templeton sind Co-Autoren des Artikels im Journal of Virology.
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Bildnachweis: Medizinische Universität von South Carolina. Foto von Sarah Pack.

Anstatt sich auf die Reparaturmechanismen der Zelle zu verlassen, macht das Vacciniavirus MacGyvers ein Werkzeug zur DNA-Reparatur aus einem, das es bereits zum Kopieren von DNA nutzt, berichtet ein Forscherteam der Medical University of South Carolina (MUSC) in der Zeitschrift für Virologie. Das Blockieren dieses Werkzeugs – eines als Polymerase bekannten Enzyms – unterbricht sofort die Fähigkeit des Virus, DNA zu kopieren und zu reparieren, und legt eine Achillesferse frei, die mit einem Therapeutikum angegriffen werden könnte.

„Für das Vacciniavirus ist die Polymerase ein Sawzall – ein Werkzeug, das man für alles verwenden kann“, sagte er Paula Traktman, Ph.D., leitender Autor des Artikels und Dekan des College of Graduate Studies an der MUSC, der das Virus seit Jahrzehnten untersucht. „Viren haben kleinere Chromosomen und haben sich so entwickelt, dass sie ihre Werkzeuge für verschiedene Dinge einsetzen können.“

„Es ist wie das Schweizer Taschenmesser des Virus“, sagte Conor Templeton, Ph.D., Hauptautor des Artikels, der während der Studie als Prädoktorand im Traktman-Labor tätig war und seitdem seine Promotion abgeschlossen hat. „Es ist ein Protein, das an der Replikation oder dem Kopieren von DNA beteiligt ist, aber es scheint auch an der Reparatur beteiligt zu sein.“

Solche detaillierten wissenschaftlichen Erkenntnisse über die Art und Weise, wie Viren ihre DNA kopieren und reparieren, haben in den letzten 20 Jahren den Weg für bahnbrechende antivirale Therapien geebnet, sagte Traktman.

„Antiretrovirale HIV-Medikamente wurden durch eine wirklich sorgfältige Analyse dessen hergestellt, welche Proteine ​​​​im Virus essentiell sind, was zu Medikamenten führte, die es jetzt zu einer chronischen Krankheit gemacht haben“, sagte sie. „Eine kurative Behandlung von Hepatitis C wurde durch die sorgfältige Analyse möglich, welche Proteine ​​für das Virus essentiell sind. Je mehr wir über die Feinde wissen, desto bessere Waffen können wir gegen sie entwickeln.“

Bessere Therapien für Pockenviren sind sicherlich erforderlich. Das Vaccinia-Virus ist ein enger Verwandter des Virus, das die Pocken verursacht, und wurde in dem Impfstoff verwendet, der es Ende der 20er Jahre erfolgreich ausrotteteth Jahrhundert. Obwohl Pocken nicht mehr natürlich vorkommen, besteht die Gefahr, dass sie als Biowaffe eingesetzt werden könnten, und derzeit gibt es nur ein zugelassenes antivirales Mittel dagegen. Andere Pockenviren, insbesondere Affenpocken, plagen weiterhin Menschen und können tödlich sein.

Vaccinia ist ein großes DNA-Virus, das aus etwa 200 Genen besteht, und sein Überlebensansatz unterscheidet sich deutlich von dem kleinerer, flinkerer RNA-Viren, wie dem, der COVID-19 verursacht. Die RNA-Viren mutieren schnell, um das körpereigene Immunsystem zu überholen. Sie tun dies jedoch auf Kosten der Verfälschung ihres Genoms. Das Vaccinia-Virus bevorzugt einen langsameren, stetigeren Ansatz und macht weniger wahrscheinlich Fehler, was zur Gewährleistung der genomischen Stabilität beiträgt.

„Vaccinia hat sich für ‚Ich bin vielleicht kein Ferrari, aber ich bin ein Jeep, und ich werde unbeschädigt herauskommen, und ich werde stabil sein, und ich werde hier bleiben’“ sagte Traktman.

Anders als andere DNA-Viren nistet sich das Vaccinia-Virus nicht im Zellkern ein, sondern stattdessen bleibt im Zytoplasma, wo es beginnt, sich selbst zu reproduzieren, indem es nur die Werkzeuge verwendet, die es mitgebracht hat.

„Der Zellkern ist wie die Küche der Zelle“, sagte Traktman. „Wenn Sie zu jemandem nach Hause kamen, um das Abendessen zu kochen, gingen Sie in dessen Küche, denn dort befinden sich alle notwendigen Geräte. Sie würden sich nicht entscheiden, in ihren Keller zu gehen, weil Sie dann von vorne anfangen müssten. Aber das ist, was Vaccinia tut. Da steht: ‚Ich gehe nicht in die Küche, wo du kochst. Ich baue den Laden einfach im Keller auf, wo viel Platz ist. Ich werde alles bauen, was ich brauche.’“

Das MUSC-Team wollte sehen, wie das Vacciniavirus auf Schäden an seiner DNA reagiert, die durch ultraviolette (UV) Strahlung verursacht werden. Sie haben sich für UV-Strahlung entschieden, da bereits bekannt ist, dass sie die Virusreplikation negativ beeinflusst. Sie wollten auch wissen, ob das Aussetzen der Zelle einer UV-Strahlung eine Stunde vor der Infektion mit Vaccinia die Fähigkeit des Virus, DNA zu kopieren und zu reparieren, beeinträchtigen würde.

Das MUSC-Team stellte fest, dass die Exposition von Zellen gegenüber UV-Strahlung entweder eine Stunde vor oder vier Stunden nach der Infektion mit dem Vacciniavirus die Anzahl der reifen Viruseinheiten oder Virionen verringerte, die Vaccinia produzieren konnte.

Es ist bekannt, dass das Enzym Polymerase für eine erfolgreiche Virusreplikation notwendig ist, und UV-Strahlung kann es daran hindern, seine Aufgabe zu erfüllen.

„Polymerase ist wie ein Auto, das die Straße hinunterfährt“, sagte Templeton. „Es läuft reibungslos, wenn die Straße schön eben ist. Aber die UV-Strahlung wirkt wie eine Bremsschwelle und stoppt sie.“

Die UV-Strahlung kann Schäden verursachen, die eine Fortsetzung der DNA-Replikation unmöglich machen.

Das Team fand UV-bedingte Schäden in der viralen DNA von Zellen, die vier Stunden nach der Infektion bestrahlt wurden, aber nicht in denen, die eine Stunde vor der Infektion bestrahlt wurden. Die Zellen, die vier Stunden nach der Infektion bestrahlt wurden, produzierten auch 30-mal weniger neue Viren. Dieser durch UV verursachte Schaden könnte für die verringerte Infektiosität dieser Zellen verantwortlich sein. Obwohl sich die viralen DNA-Spiegel nach 10 bis 18 Stunden leicht erholen konnten, was auf eine Reparatur der viralen DNA hindeutet, führte die Blockierung der Polymerase zu einer weiteren zehn- bis zwanzigfachen Verringerung.

„Polymerase ist eine bekannte Figur bei der DNA-Replikation“, sagte Traktman. “Es ist ein bekannter Charakter, der das Genom tatsächlich synthetisiert, aber dies ist sein Debüt in der Reparatur.”

Im Wesentlichen „multitaskt“ die Polymerase des Virus, macht das Virus dadurch aber angreifbar. Da Vaccinia sowohl für das Kopieren als auch für die Reparatur von DNA auf Polymerase angewiesen ist, könnte ihre Blockierung eine besonders verheerende Waffe gegen das Virus sein. Das derzeitige Blockierungsmittel ist jedoch zu breit gefächert, und für die Klinik wäre ein viel maßgeschneidertes erforderlich.

Als nächstes möchte das MUSC-Team besser verstehen, warum das Blockieren der Polymerase die DNA anfälliger für Schäden macht und weniger in der Lage ist, sich selbst zu reparieren.

„Wir wollen das Ensemble der Schuldigen in diesem Prozess ermitteln und dann versuchen zu verstehen, warum Sie diese Empfindlichkeit sehen, wenn Sie die Polymerasefunktion hemmen“, sagte Templeton.

Über MOSK

MUSC wurde 1824 in Charleston gegründet und beherbergt die älteste medizinische Fakultät des Südens sowie das einzige integrierte akademische Zentrum für Gesundheitswissenschaften des Bundesstaates mit der einzigartigen Aufgabe, dem Bundesstaat durch Bildung, Forschung und Patientenversorgung zu dienen. Jedes Jahr bildet und bildet MUSC mehr als 3.000 Studenten und fast 800 Einwohner in sechs Hochschulen aus: Zahnmedizin, Graduiertenstudium, Gesundheitsberufe, Medizin, Krankenpflege und Pharmazie. MUSC brachte im Geschäftsjahr 2021 mehr als 327,6 Millionen US-Dollar an biomedizinischen Forschungsgeldern ein und ist mit mehr als 220 Millionen US-Dollar weiterhin führend im Staat bei der Beschaffung von Bundes- und National Institutes of Health-Mitteln. Informationen zu akademischen Programmen finden Sie unter musc.edu.

Als klinisches Gesundheitssystem der Medical University of South Carolina widmet sich MUSC Health der Bereitstellung der qualitativ hochwertigsten und sichersten verfügbaren Patientenversorgung und bildet Generationen von mitfühlenden, kompetenten Gesundheitsdienstleistern aus, um den Menschen in South Carolina und darüber hinaus zu dienen. Die Patientenversorgung erfolgt in 14 Krankenhäusern mit rund 2.500 Betten und fünf weiteren Krankenhausstandorten in der Entwicklung, mehr als 300 Telemedizin-Standorten und fast 750 Pflegestandorten in den Regionen Lowcountry, Midlands, Pee Dee und Upstate von South Carolina. Im Jahr 2021 ernannte US News & World Report MUSC Health zum siebten Mal in Folge zum Krankenhaus Nr. 1 in South Carolina. Um mehr über klinische Patientendienste zu erfahren, besuchen Sie muschealth.org.

MUSC und seine Tochtergesellschaften verfügen über ein gemeinsames Jahresbudget von 4,4 Milliarden US-Dollar. Zu den mehr als 24.000 MUSC-Teammitgliedern gehören erstklassige Fakultäten, Ärzte, Spezialanbieter, Wissenschaftler und Mitglieder des Pflegeteams, die bahnbrechende Bildung, Forschung, Technologie und Patientenversorgung leisten.


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