Vermehrte Mutationen bei Kindern können auf Fehler im Sperma des Vaters zurückgeführt werden

Zusammenfassung: Hypermutation bei Kindern kann mit erhöhten Mutationen im Sperma des biologischen Vaters zusammenhängen, insbesondere bei Vätern, die bestimmte Formen der Chemotherapie zur Behandlung von Krebs früh im Leben erhalten haben.

Quelle: Willkommen Sanger Institut

Einige seltene Fälle von höheren genetischen Mutationsraten bei Kindern, bekannt als Hypermutation, könnten damit in Verbindung gebracht werden, dass der Vater bestimmte Chemotherapie-Behandlungen erhält, wie neue Forschungsergebnisse ergeben haben.

Wissenschaftler des Wellcome Sanger Institute und ihre Mitarbeiter analysierten die genetischen Informationen von über 20.000 Familien und identifizierten 12 Kinder mit zwei- bis siebenmal mehr Mutationen als die allgemeine Bevölkerung.

Die Mehrzahl davon brachte das Team mit vermehrten Mutationen im Sperma des leiblichen Vaters in Verbindung.

Die heute veröffentlichte Studie in Naturzeigt, dass knapp die Hälfte dieser Väter früher im Leben mit bestimmten Arten der Chemotherapie behandelt wurden, was mit der erhöhten Anzahl von Mutationen in ihren Samenzellen in Verbindung gebracht werden könnte.

Während diese Fälle von Hypermutation bei Kindern selten sind und bei der überwiegenden Mehrheit der Kinder nicht zu genetischen Störungen führen, erhöht die Hypermutation das Risiko, dass ein Kind eine seltene genetische Störung hat. Es ist wichtig, dies weiter zu untersuchen, da dies Auswirkungen auf Patienten hat, die eine Chemotherapie erhalten und in der Zukunft Kinder haben möchten.

Wenn weitere Untersuchungen einen Effekt der Chemotherapie bestätigen, könnte den Patienten die Möglichkeit geboten werden, ihre Spermien vor der Behandlung einzufrieren.

Genome werden mit einer sehr geringen Fehlerquote kopiert, wenn sie von einer Generation zur nächsten weitergegeben werden. Da das menschliche Genom jedoch drei Milliarden Buchstaben enthält, sind zufällige Mutationen in Spermien und Eizellen unvermeidlich und werden von den Eltern auf das Kind übertragen. Das bedeutet, dass jedes Kind normalerweise etwa 60 bis 70 neue Mutationen hat, die seine leiblichen Eltern nicht haben.

Diese Mutationen sind zusammen mit vielen genetischen Krankheiten für die genetische Variation verantwortlich. Rund 75 Prozent dieser zufälligen Mutationen stammen vom Vater.

Die meisten genetischen Störungen treten nur auf, wenn beide Kopien eines wichtigen Gens beschädigt sind, was zu einer sogenannten rezessiven Erkrankung führt. Wenn nur eine Kopie beschädigt ist, zum Beispiel durch eine neue Mutation, kann die verbleibende funktionsfähige Kopie des Gens Krankheiten verhindern.

Eine Minderheit genetischer Störungen, bekannt als dominante Störungen, tritt jedoch auf, wenn nur eine Kopie eines Gens beschädigt ist. Es sind diese dominanten Störungen, die durch eine einzelne, zufällige Mutation verursacht werden können.

Einer der Hauptfaktoren, der die Mutationsrate beeinflusst, ist das Alter der Eltern, wobei die Mutationen bei den Vätern um 1,3 Mutationen pro Jahr und bei den Müttern um 0,4 Mutationen pro Jahr zunehmen. Bei einer höheren Anzahl von Keimbahnmutationen besteht ein höheres Risiko, dass ein Kind mit einer dominanten Störung geboren wird.

Hypermutation bei Kindern bedeutet jedoch nicht immer, dass sie eine dominante Störung haben.

In neuen Forschungsarbeiten des Wellcome Sanger Institute und seiner Mitarbeiter verwendeten Wissenschaftler genetische Daten und familiäre Gesundheitsgeschichten aus bestehenden Datenbanken, um Kinder mit ungewöhnlich hohen Mutationsraten zu identifizieren, die zwischen zwei- und siebenmal höher als der Durchschnitt waren, um zu untersuchen, woher diese stammen könnten .

Das Team analysierte Daten von über 20.000 britischen Familien mit Kindern mit vermuteten genetischen Erkrankungen, die an den Projekten Deciphering Developmental Disorders und 100.000 Genomes teilnahmen.

Sie fanden heraus, dass Kinder mit Hypermutation in diesen Familien selten waren. Da die Zahl der Kinder mit Hypermutationen nur 12 von etwa 20.000 betrug, konnten diese Raten erhöhter Mutationen nicht durch häufige Expositionen wie Rauchen, Umweltverschmutzung oder gemeinsame genetische Variation verursacht worden sein.

Bei acht dieser Kinder konnten die überschüssigen Mutationen mit dem Sperma ihres Vaters in Verbindung gebracht werden. Sieben der Familien, bei denen die überzähligen Mutationen vom leiblichen Vater stammten, konnten detailliert untersucht werden. Zwei der Väter hatten seltene rezessive genetische Varianten, die die DNA-Reparaturmechanismen beeinträchtigten.

Die anderen fünf Männer waren alle zuvor mit Chemotherapie behandelt worden, bevor sie ein Kind gezeugt hatten. Drei dieser Kinder wiesen ein Mutationsmuster auf, das für eine Chemotherapie mit platinbasierten Arzneimitteln charakteristisch ist, und die Väter der anderen beiden Kinder hatten beide eine Chemotherapie mit von Senf abgeleiteten Alkylierungsmitteln erhalten.

Durch die Verknüpfung der genetischen Daten mit anonymisierten Gesundheitsdaten konnte jedoch gezeigt werden, dass die meisten Väter und alle Mütter, die vor der Empfängnis eine Chemotherapie erhalten hatten, keine Kinder mit einem nennenswerten Überschuss an Mutationen hatten.

Diese Studie veranschaulicht den Wert der Verknüpfung landesweiter genetischer Daten und routinemäßiger klinischer Aufzeichnungen auf sichere, anonymisierte und vertrauenswürdige Weise, um einzigartige Einblicke in unerwartete, aber wichtige Fragen zu erhalten.

Durch die Bemühungen von Health Data Research UK und seinen Partnern werden solche verantwortungsbewussten Analysen mit potenzieller klinischer Relevanz in Zukunft einfacher durchzuführen sein.

Obwohl die Chemotherapie eine der wirksamsten Behandlungen für Krebs ist, ist allgemein anerkannt, dass sie störende und schwächende Nebenwirkungen haben kann. Ärzte berücksichtigen diese bei der Verschreibung dieser Behandlung.

Wenn sich herausstellte, dass diese Art der Chemotherapie bei einigen Patienten die Spermien beeinflusst, könnte dies klinische Auswirkungen auf die Behandlungspläne und die Familienplanung haben.

Weitere Forschung ist erforderlich, um dies auf einer tieferen Ebene zu untersuchen, bevor die Behandlung von Krebs bei Männern geändert wird. Es ist derzeit unklar, warum diese Arten von Chemotherapien die Spermien stärker zu beeinflussen scheinen als die Eizellen.

Dr. Joanna Kaplanis, Erstautorin und Postdoktorandin am Wellcome Sanger Institute, sagte: „Hypermutation bei Kindern, bei der sie zwei- bis siebenmal mehr zufällige Mutationen aufweisen als die Allgemeinbevölkerung, ist selten und kann daher nicht durch gemeinsame Ursachen verursacht werden Karzinogene oder Belastungen.

„Unsere Forschung analysiert über 20.000 Familien und hebt neue Ursachen dieser Mutationen hervor, indem sie sie mit Keimbahnmutationen im Sperma des Vaters in Verbindung bringt und eine neue Mutationssignatur identifiziert.

„Das Verständnis der Auswirkungen dieser Keimbahnmutationen in den Spermien könnte uns dabei helfen, herauszufinden, warum manche Menschen mit größerer Wahrscheinlichkeit Kinder mit diesen hohen Raten zufälliger Mutationen haben, und uns vor diesen schützen, wenn sie Krankheiten verursachen.“

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John Danesh, Direktor von HDR UK Cambridge, der die Forschung unterstützte, sagte: „Hypermutation bei Kindern ist ein ungewöhnliches, aber wichtiges Phänomen, das das Risiko lebensverändernder genetischer Krankheiten erhöht. Durch die Zusammenführung genetischer Daten in großem Umfang und deren Verknüpfung mit routinemäßigen klinischen Daten wie den Krankenhausakten der Eltern hat das Team neue Risikofaktoren identifiziert, die zukünftige Gesundheitsentscheidungen beeinflussen können.

„Diese Arbeit zeigt auf elegante Weise, wie die Arbeit im Rahmen des Programms „Understanding the Causes of Disease“ von Health Data Research UK dazu beiträgt, landesweite genetische Daten und klinische Aufzeichnungen auf sichere, anonymisierte und vertrauenswürdige Weise zu verknüpfen, die einzigartige Einblicke in unerwartete, aber wichtige Fragen bieten.“

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Wenn weitere Untersuchungen einen Effekt der Chemotherapie bestätigen, könnte den Patienten die Möglichkeit geboten werden, ihre Spermien vor der Behandlung einzufrieren. Das Bild ist gemeinfrei

Sir Mark Caulfield von der Queen Mary University of London und ehemaliger leitender Wissenschaftler bei Genomics England, sagte: „Diese Ergebnisse waren nur möglich aufgrund des Zugriffs auf vollständige Genome und verknüpfte Gesundheitsdaten der Familienmitglieder aus dem 100.000 Genomes Project. Diese Ergebnisse könnten Menschen mit Krebs wirklich helfen, über Familienplanung nachzudenken.“

Professor Matthew Hurles, leitender Autor und Leiter der Humangenetik am Wellcome Sanger Institute, sagte: „Die Chemotherapie ist eine unglaublich wirksame Behandlung für viele Krebsarten, aber leider kann sie einige schädliche Nebenwirkungen haben. Unsere Forschung fand bei einer sehr kleinen Anzahl von Männern einen plausiblen Zusammenhang zwischen zwei Arten von Chemotherapie und ihrer Auswirkung auf die Spermien.

„Diese Ergebnisse erfordern weitere systematische Studien, um zu sehen, ob es einen kausalen Zusammenhang zwischen Chemotherapie und Spermienmutationen gibt und ob es eine Möglichkeit gibt, Risikopersonen vor der Behandlung zu identifizieren, damit sie Maßnahmen zur Familienplanung ergreifen können, wie z. B. das Einfrieren ihres Spermas vor Behandlung.

„Ich möchte auch den Familien danken, die ihre genetischen und Gesundheitsinformationen gespendet haben, um diese Forschung zu ermöglichen.“

Über diese Neuigkeiten aus der Genetikforschung

Autor: Pressebüro
Quelle: Willkommen Sanger Institut
Kontakt: Pressestelle – Wellcome Sanger Institute
Bild: Das Bild ist gemeinfrei

Originalforschung: Uneingeschränkter Zugang.
Genetische und chemotherapeutische Einflüsse auf die Keimbahnhypermutation“von Matthew Hurles et al. Natur


Abstrakt

Genetische und chemotherapeutische Einflüsse auf die Keimbahnhypermutation

Mutationen in der Keimbahn erzeugen alle evolutionären genetischen Variationen und sind eine Ursache für genetische Erkrankungen. Das Alter der Eltern ist die primäre Determinante für die Anzahl neuer Keimbahnmutationen im Genom eines Individuums.

Hier analysierten wir die genomweiten Sequenzen von 21.879 Familien mit seltenen genetischen Erkrankungen und identifizierten 12 Personen mit einem hypermutierten Genom mit zwei- bis siebenmal mehr De-novo-Einzelnukleotidvarianten als erwartet. In den meisten Familien (9 von 12) stammten die überschüssigen Mutationen vom Vater.

Zwei Familien hatten genetische Treiber der Keimbahn-Hypermutation, wobei Väter schädliche genetische Variationen in DNA-Reparaturgenen trugen. Für fünf der Familien war die väterliche Exposition gegenüber Chemotherapeutika vor der Empfängnis wahrscheinlich ein Schlüsselfaktor für die Hypermutation.

Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Keimbahn gut vor mutagenen Wirkungen geschützt ist, Hypermutation selten ist, die Anzahl der überschüssigen Mutationen relativ gering ist und die meisten Personen mit einem hypermutierten Genom keine genetische Krankheit haben werden.

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