Verzögerte adaptive Immunantwort auf Tuberkulose weist auf Impfstrategien hin

Die Immunantwort gegen Tuberkulose (TB)-Infektionen entwickelt sich mindestens doppelt so langsam wie die, die durch andere Infektionskrankheiten ausgelöst wird, die die Lunge betreffen. Eine Studie an nichtmenschlichen Primaten von Immunologen der University of Pittsburgh School of Medicine hat nun herausgefunden, dass die adaptive Immunantwort gegen den Krankheitserreger wirkt Mycobacterium tuberculosis (Mtb)-Bakterien, die TB verursachen, reifen mit der Zeit. Die Ergebnisse zeigten, dass die erste Untergruppe von infektionsbekämpfenden T-Lymphozyten erst drei Monate nach der Infektion vollständig aktiv wird und die Entstehung einer zweiten Untergruppe von T-Zellen fünf Monate nach der Infektion zur bakteriellen Beseitigung und Genesung beitragen kann.

Diese verzögerte adaptive Immunantwort erklärt zum Teil, warum TB-Infektionen sich leicht in der Lunge des Wirts festsetzen, und legt nahe, dass Impfstrategien gegen TB angepasst werden sollten, um die T-Zell-Antworten zu aktivieren und sie in den frühen Stadien der Infektion in Gang zu bringen, um zu helfen, die TB schnell zu beseitigen pathogenen Bakterien.

„Unsere Arbeit hat das Timing der sich entwickelnden adaptiven Immunantwort und der bakteriellen Clearance bei TB hervorgehoben“, sagte Nicole Grant, PhD, Postdoktorandin bei Pitt. „Dieses Wissen zu nutzen, um die Anzahl funktionsfähiger T-Zellen in den frühen Tagen der Infektion zu erhöhen und sie dazu zu bringen, schneller zu reagieren und das Bakterienwachstum einzudämmen, ist der Schlüssel zur Entwicklung einer Therapie, die die Infektion von Anfang an beenden kann.“ Grant ist Erstautor des vom Team veröffentlichten Artikels in Zellberichtemit dem Titel „Die Expression des T-Zell-Transkriptionsfaktors entwickelt sich im Laufe der Zeit in Granulomen von mit Mycobacterium tuberculosis infizierten Cynomolgus-Makaken“, in dem sie zu dem Schluss kamen: „Diese Studie hebt die Entwicklung von T-Zell-Antworten in Lungengranulomen hervor, was darauf hindeutet, dass Impfstoffe, die die Entwicklung und Migration von T-bet+-T-Zellen fördern, die mykobakterielle Kontrolle verbessern würden.“

Nicole Grant, PhD [Nicole Grant, PhD]

Während TB in den Vereinigten Staaten relativ selten ist, bleibt sie in vielen Ländern der Welt ein großes Problem, von dem Menschen in Entwicklungsländern unverhältnismäßig stark betroffen sind und weltweit mehr Menschen sterben als HIV/AIDS. „Mtb, der Erreger von TB, ist ein globales Gesundheitsproblem, das jährlich zu 10 Millionen neuen Fällen von aktiver TB führt“, schrieb der Autor.

TB ist eine schwere Atemwegserkrankung, die durch Bakterien verursacht wird die sich beim Eindringen in die Lunge durch die Atemwege langsam ausbreiten und ausdehnen und Lungennarben und -entzündungen, schweren Husten und Brustschmerzen verursachen. Um die wachsenden Bakterien abzuwehren, reagiert der Körper mit der Schaffung von Zellbarrieren, den sogenannten Granulomen, die sich als organisierte Sphären von Zellhaufen bilden, die aus Immunzellen bestehen, die ein verräterisches Zeichen für TB sind.

Aber wie die Autoren feststellten: „Trotz umfangreicher Forschung sind die immunologischen Beiträge zur Bakterienkontrolle in Granulomen nicht gut verstanden … Das Verständnis des Prozesses der bakteriellen Beschränkung und Eindämmung in Lungen-TB-Granulomen ist entscheidend für die Identifizierung neuer Ziele für Impfstoffe und Therapeutika.“

Die meisten Menschen ohne zugrunde liegende Gesundheitsprobleme können TB-Infektionen kontrollieren und bleiben ohne medizinische Hilfe asymptomatisch, aber Menschen mit geschwächtem Immunsystem, wie Menschen mit HIV / AIDS oder Menschen, die an COVID-19 erkrankt sind, haben ein hohes Risiko, Komplikationen zu entwickeln und dem zu erliegen Erkrankung.

Der einzige weit verbreitete Impfstoff gegen Tuberkulose, der so genannte Bacille-Calmette-Guérin-Impfstoff (BCG), wird Neugeborenen in den ersten Lebensstunden verabreicht. Der BCG-Impfstoff ist jedoch in seiner Wirksamkeit begrenzt und verhindert keine Infektionen in der Lunge. Leitende Autorin JoAnne Flynn, PhD, angesehene Professorin für Mikrobiologie und Molekulargenetik an der University of Pittsburgh, bemerkte weiter: „Lungen-TB-Infektionen können mit einem einzigen Bakterium beginnen, das sich im Laufe von vier bis sechs Wochen in Hunderttausende von Bakterien teilt. “ sagte: „Zwischen dann und 10 Wochen nach der Infektion findet nicht viel Bakterienabtötung statt. In unserer Studie wollten wir herausfinden, welche Veränderungen in der Immunumgebung der Lunge im Laufe der Zeit dazu führen, dass die TB-Infektion schließlich unter Kontrolle gebracht werden kann.“

JoAnne Flynn, PhD [Joshua Franzos]

Flynns frühere Arbeit zeigte dass die intravenöse Verabreichung des BCG-Impfstoffs im Gegensatz zur herkömmlichen Injektion unter die Haut einen nahezu vollständigen Schutz vor TB-Infektionen bei Affen bietet. Die neu veröffentlichte Studie in Zellberichte liefert zusätzliche Erkenntnisse darüber, wie diese Impfstoffstrategie funktionieren könnte, indem sie die T-Zell-Antworten in der Lunge beschleunigt, damit sie Infektionen schnell abschalten können.

Das Team lokalisierte TB-Granulome in den Lungen von Makakenaffen unter Verwendung einer hochmodernen Bildgebungstechnik, die es ihnen ermöglichte, die Lungen lebender Tiere in Echtzeit zu scannen und die Entwicklung von Granulomen im Verlauf der Infektion zu verfolgen. „Wir verfolgen die Bildung von Granulomen nach einer Mtb-Infektion durch Positronen-Emissions-Tomographie und Computertomographie (PET-CT) unter Verwendung von 18F-Fluordesoxyglukose (FDG) als PET-Sonde, die in metabolisch aktive Wirtszellen innerhalb von Granulomen eingebaut wird“, erklärten sie.

Mit diesem Ansatz konnten die Forscher Granulome zu drei verschiedenen Zeitpunkten nach der Infektion isolieren. „Hier verglichen wir ursprüngliche Granulome, dh solche, die aus der Erstinfektion stammen, wie durch PET-CT bestimmt, zu drei verschiedenen Zeitpunkten (4, 12 und 20 Wochen) nach der Infektion in NHPs. Diese Zeitpunkte stellen die frühe Infektion (früh), den Beginn der Infektionskontrolle (mittel) bzw. die späte Infektion (spät) dar … Serielle PET-CT-Scans im Laufe der Infektion liefern eine Anamnese für einzelne Granulome, einschließlich Zeitpunkt der Entdeckung, Ort, und Veränderungen in Größe und FDG-Avidität.“

Im Gegensatz zu frühen Granulomen (links), mittleren (Mitte) und späten (rechts) Granulomen sind sie mit aktivierten T-Lymphozyten angereichert, die zur Abtötung von Bakterien beitragen. [Nicole Grant, PhD]

Nach sorgfältiger Exzision der Granulome und Quantifizierung ihrer Zellzusammensetzung stellten die Forscher fest, dass die Hauptakteure der adaptiven Immunität, CD8+ T-Zellen, drei Monate nach der Infektion aktiviert werden und fünf Monate nach der Infektion durch CD4+ T-Zellen ergänzt werden, die die Infektion weiter unterstützen Spielraum.

Das Auftreten dieser aktivierten T-Zellen war umgekehrt korreliert mit der Anzahl der Granulom-enthaltenen lebenden Bakterien, was darauf hindeutet, dass diese Zellen eine entscheidende Rolle bei der Bakterienkontrolle spielen. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass durch T-bet-exprimierende T-Zellen vermittelte Immunantworten bei Granulomen verzögert sind, was unterstützt, dass sich die adaptive Immunität bei Granulomen im Laufe der Zeit entwickelt“, schrieben sie. Diese langsame Entwicklung der adaptiven Immunität hängt wahrscheinlich mit der Leichtigkeit zusammen, mit der sich eine Mtb-Infektion durchsetzen kann, und dem beträchtlichen Wachstum des Pathogens in frühen Granulomen.

„Dies deutet darauf hin, dass die impfstoffvermittelte Verstärkung der CD8+-T-Zell-Antworten zusätzlich zu den CD4+-T-Zell-Antworten und die schnelle Rekrutierung der Atemwege und der Lunge nach einer Infektion den Schutz vor Infektionen und fortschreitender Krankheit verbessern könnten“, schreiben die Autoren.

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