Was die Genetik über das COVID-Risiko einer Person verraten kann – und was nicht

Stellen Sie sich vor, Sie würden einen Gentest machen, der Ihnen Ihr persönliches Risiko aufzeigt, Komplikationen zu entwickeln und an einer bestimmten Krankheit wie Krebs, Herzinfarkt oder sogar COVID zu sterben. Es gibt eine Version eines solchen Tests – wenn auch eine unvollkommene.

Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) werden zu einem immer häufigeren Weg zur Bewertung des COVID-Risikos. Der Ansatz birgt Potenzial für die Bekämpfung der Krankheit, indem er die Orte oder Loci auf dem menschlichen Genom identifiziert, die ein Individuum einem höheren oder niedrigeren Risiko für eine schwere Krankheit aussetzen. Wissenschaftler hoffen, dass es schließlich die Tür für neue Behandlungsformen öffnen kann.

„Mit der Ganzgenomsequenzierung können Sie jedes einzelne Basenpaar im Genom überprüfen“, sagt Athanasios Kousathanas, leitender Genomik-Datenwissenschaftler bei der in London ansässigen Firma Genomics England. „Und das ermöglicht es Ihnen, die bestimmten Gene, die möglicherweise beteiligt sind, mit höherer Präzision zu finden.“

Einige Experten warnen jedoch davor, dass GWAS allein nicht ausreichen, um das COVID-Risiko genau einzuschätzen. Sie sagen, dass Genomanalysen möglicherweise schwer von sozialen Risikofaktoren zu trennen sind und Gesundheitssysteme für Diskriminierung anfällig machen könnten.

Manuel Ferreira, ein Forscher des Genetikunternehmens Regeneron, ist Teil eines Teams, das GWAS verwendet, um Loci im Zusammenhang mit dem COVID-Risiko zu jagen, indem es Tausende von Genomen aus vier aggregierten Datenbanken durchsucht. In ihrer neuesten Studie, veröffentlicht im März in NaturgenetikFerreira und seine Co-Autoren knirschten die Zahlen und fanden heraus, dass Personen mit a seltene Variante der ACE2 beschämt schien ein um fast 40 Prozent geringeres Risiko als die allgemeine Bevölkerung zu haben, eine schwere COVID zu entwickeln. Es ist „das, was wir einen ‚starken Effekt’ nennen“, sagt Ferreira.

Tee ACE2 Gen codiert ein spezialisiertes ACE2-Protein, das sich auf der Oberfläche einer Zelle befindet. Normalerweise hilft das Protein, Dinge wie Blutdruck und Entzündungen zu regulieren, indem es bestimmte Proteinfragmente in die Zelle hinein oder aus ihr heraus lässt. Aber es gibt auch SARS-CoV-2, dem Virus, das COVID verursacht, einen zellulären Eintrittspunkt für Infektionen. Wenn das Virus mit dem ACE2-Protein in Kontakt kommt, heftet es sich an sein äußeres Spike-Protein wie eine Klette, die an einer Socke hängen bleibt. Von dort dringt das Virus in seine Zielzelle ein.

Aber Ferreira fand heraus, dass Menschen, die eine bestimmte Variante des tragen ACE2 Gen haben etwa 39 Prozent weniger Rezeptoren für das Protein, die ihre Zelloberflächen überziehen. Die Forscher gehen davon aus, dass infolgedessen weniger SARS-CoV-2-Viren in den Körper dieser Personen eindringen können, wodurch das Risiko einer schweren COVID erheblich verringert wird. „In gewisser Weise ist es nicht völlig überraschend, da wir wissen, dass das Virus dies erfordert [these] Rezeptoren, um in die Zelle zu gelangen“, sagt Ferreira.

Kenneth Baillie, ein wissenschaftlicher Kliniker an der University of Edinburgh, hat kürzlich mit Kousathanas von Genomics England an einer Studie zusammengearbeitet identifizierte 16 neue Loci, die mit einem schweren COVID-Risiko verbunden sind. Einige, glaubt Baillie, sind potenzielle Ziele für neue medikamentöse Therapien. „Ich bin mir sicher, dass es noch mehr gibt, die Ziele für eine Therapie sind, deren Biologie wir nicht verstanden haben [of] noch gut genug“, sagt er.

Andere Forscher warnen jedoch davor, dass es bei der Vorhersage einer schweren COVID nahezu unmöglich ist, genetische Risiken von sozialen Risikofaktoren wie dem Zugang zur Gesundheitsversorgung und den Arbeitsbedingungen zu trennen, selbst unter Verwendung einer genomweiten Analyse.

Elsie Taveras ist Kinderärztin am Massachusetts General Hospital. Aber als die Pandemie ausbrach, wurde sie – wie viele andere in ihrem Bereich – auf den Boden der Intensivstation gezogen, um bei der Behandlung des Zustroms von Patienten zu helfen. Sofort bemerkte sie ein Muster bei denen mit schwerem COVID: Die meisten waren Farbige aus einkommensschwachen Gemeinden. Viele sprachen kein Englisch.

„Ich hätte nie gedacht, dass das Wichtigste, was ich in ein Pflegeteam einbringen kann, nicht so sehr mein medizinisches Fachwissen ist“, sagt Taveras. „Es war möglich, dort zu sein, weil ich diesem Team mit meiner spanischen Sprache helfen konnte.“

Aufgrund von Sprachbarrieren und begrenzten finanziellen Ressourcen vermieden es viele Patienten von Taveras, sich behandeln zu lassen, bis sich ihre Krankheit verschlimmert hatte. Andere lebten in Mehrgenerationenhäusern oder arbeiteten an vorderster Front, wo Isolation so gut wie unmöglich war. Dieser soziale Druck setzt sie einem höheren Risiko einer schweren COVID aus – nicht aufgrund der Genetik, sondern einfach aufgrund der Umstände.

Genetiker tun ihr Bestes, um solche Unterschiede in ihren Analysen zu berücksichtigen. „Epidemiologisch kann man so besser verstehen, inwieweit die Genetik [versus social risk factors] die Schwere der Krankheit antreibt“, sagt Taveras, besteht darin, „einige dieser Variablen anzupassen“. Durch den Vergleich von Personen mit ähnlicher Abstammung, ähnlichem sozioökonomischem Status, Geschlecht oder medizinischer Vorgeschichte können Wissenschaftler eine Basislinie für die Wahrscheinlichkeit eines Patienten erstellen, eine schwere COVID zu entwickeln. Aber selbst mit diesen Kontrollen „ist es unvollkommen“, sagt Taveras.

Jahr frühere genetische Analysezum Beispiel verband ein hohes COVID-Risiko mit Blutgruppe A und ein niedriges Risiko mit Blutgruppe O. Spätere Untersuchungen ergaben jedoch, dass der Zusammenhang zwischen Blutgruppe O und COVID-Risiko vernachlässigbar war, während die Verbindung zu Blutgruppe A nicht bestand.

Ferreiras Forschung stützte sich auf eine Datenbank mit Hunderttausenden von Genomen. Diese Daten gaben den Forschern ein klares Bild von der Abstammung und den Krankenakten der Probanden, aber so gut wie keinen Kontext für ihr Einkommensniveau, ihre Wohnsituation oder ihre Muttersprache.

Ferreira und seine Kollegen fanden heraus, dass Personen mit europäischer Abstammung eine Wahrscheinlichkeit von etwa eins zu 200 hatten, das COVID-Risiko zu reduzieren ACE2 unterschiedlich. Bei Menschen mit afrikanischer Abstammung lag die Wahrscheinlichkeit bei etwa eins zu 100, während Menschen südasiatischer Abstammung eine Chance von etwa eins zu 25 hatten (obwohl diese letzte Stichprobe sehr klein war und das Ergebnis statistisch nicht signifikant war). Aber selbst diese Schätzungen können belastend sein.

„Wir haben diese lange und komplizierte Geschichte der biologischen Rasse als umstrittene Kategorie“, sagt Azita Chellappoo, Medizinphilosophin an der Open University in England. „Es ist nicht verwunderlich, dass Genetiker dies im Zusammenhang mit COVID-19 aufgegriffen haben“, sagt sie, obwohl Ahnenkategorien oft unvollständige Bilder der Vielfalt innerhalb einer Bevölkerung zeichnen. Zum Beispiel untersuchte die Studie von Ferreira die Genome von fast 45.000 Menschen europäischer Abstammung, aber nur etwa 2.500 Menschen afrikanischer Abstammung und 760 Menschen südasiatischer Abstammung.

Darüber hinaus argumentiert Chellappoo, dass die Konzentration auf einzelne Loci die Art und Weise verfehlt, wie Gene mit ihrer Umgebung und im Kontext miteinander interagieren. „Meine Gene machen nichts von alleine“, sagt sie.

Andere Forscher sehen jedoch immer noch einen enormen Wert in der Suche nach spezifischen COVID-bezogenen Loci. „Wir treten bei der Analyse gewissermaßen in die Bresche“, sagt Baillie aus Edinburgh, „und wir erhalten einfach immer die gleichen Ergebnisse. Daher sind wir sehr zuversichtlich, dass diese [effects] sind real.”

GWAS wurden auch zur Ortung verwendet loci verbunden mit Geschmacks- und Geruchsverlust bei COVID-Patienten sowie damit verbundene Marker Entwicklung einer Lungenentzündung nach einer COVID-Infektion. Zukünftige GWAS-Untersuchungen könnten Licht auf die Geheimnisse der anhaltenden Symptome werfen, die zusammenfassend als bekannt sind lange covid.

Letztendlich sind sich Chellappoo, Baillie und andere einig, dass die Genomanalyse Potenzial für die Entwicklung der nächsten Generation von COVID-Behandlungen birgt. Ferreiras Forschung zum ACE2-Protein könnte beispielsweise einen neuen Weg zur Verhinderung einer SARS-CoV-2-Infektion eröffnen: die Blockierung der Rezeptoren, anstatt das Virus selbst anzugreifen. Aktuelle ACE2-blockierende Medikamente, die üblicherweise zur Blutdruckkontrolle verschrieben werden, waren bisher gegen COVID unwirksam. Aber Ferreira glaubt, dass ein Blocker, der speziell mit Blick auf COVID entwickelt wurde, praktikabler sein könnte. „Unsere Genetik legt diese Blockierung nahe [ACE2] wäre nützlich“, sagt Ferreira. Und da Impfstoffe, antivirale Medikamente und monoklonale Antikörper weltweit immer noch knapp sind, werden dringend neue Therapien benötigt.

Bei der Bewertung eines schweren COVID-Risikos kommt es darauf an, interne und externe Faktoren abzuwägen. „Sicher ist es sinnvoll, den genetischen Beitrag zu verstehen“, sagt Taveras, solange wir nicht vergessen, „dass diese sozialen Risikofaktoren auch einen relativen Beitrag zur Schwere der Krankheit leisten, den wir nicht so genau messen können wie der genetische Mutation.”

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