Wie künstliche Intelligenz die strukturelle Proteomik vorantreibt

Dieser Artikel basiert auf Forschungsergebnissen, die noch von Experten begutachtet werden müssen. Die Ergebnisse werden daher als vorläufig betrachtet und sollten als solche interpretiert werden. Informieren Sie sich über die Rolle des Peer-Review-Verfahrens in der Forschung hier. Für weitere Informationen wenden Sie sich bitte an die angegebene Quelle.

Das Verständnis der Proteinkomplexbildung ist entscheidend für das Arzneimitteldesign und die Entwicklung therapeutischer Proteine ​​wie Antikörper. Proteine ​​können jedoch in Millionen verschiedener Kombinationen aneinander haften, und derzeitige Docking-Lösungen, die zur Vorhersage dieser Wechselwirkungen verwendet werden, können sehr langsam sein. Schnellere und genauere Lösungen sind erforderlich, um den Prozess zu rationalisieren.

In einem Vordruck Anfang dieses Jahres veröffentlicht, wurde ein neues maschinelles Lernmodell – EquiDock – eingeführt, das schnell vorhersagen kann, wie zwei Proteine ​​interagieren werden. Im Gegensatz zu anderen Ansätzen verlässt sich das Modell nicht auf eine umfangreiche Auswahl von Kandidaten und erreicht Vorhersagen nachweislich bis zu 80- bis 500-mal schneller als beliebte Docking-Software.

Um mehr über EquiDock zu erfahren und wie Methoden der künstlichen Intelligenz (KI) das Feld der strukturellen Proteomik voranbringen, Technologienetzwerke sprach mit dem Co-Lead-Autor des Papers, Octavian-Eugen GaneaPostdoktorand am MIT Computer Science and Artificial Intelligence Laboratory.

Molly Campbell (MC): Können Sie für unsere Leser, die sich vielleicht nicht auskennen, bitte Ihren aktuellen Forschungsschwerpunkt in der Proteomik beschreiben?

Octavian Ganea (OG): Meine Forschung verwendet KI (insbesondere Deep Learning), um Aspekte von Molekülen zu modellieren, die für verschiedene Anwendungen wie die Arzneimittelforschung wichtig sind.

Proteine ​​sind an den meisten biologischen Prozessen in unserem Körper beteiligt. Zwei oder mehr Proteine ​​mit unterschiedlichen Funktionen interagieren und bilden größere Maschinen, dh Komplexe. Sie binden auch an kleinere Moleküle, wie sie in Medikamenten vorkommen. Diese Prozesse verändern die biologischen Funktionen einzelner Proteine, zum Beispiel würde ein ideales Medikament ein krebserregendes Protein hemmen, indem es sich an bestimmte Teile seiner Oberfläche anlagert. Ich interessiere mich dafür, Deep Learning zu nutzen, um diese Wechselwirkungen zu modellieren und die Forschung von Chemikern und Biologen zu unterstützen und zu beschleunigen, indem ich bessere und schnellere Computerwerkzeuge bereitstelle.

CM: Wie bringen KI-basierte Methoden die Proteomik voran? und speziell strukturelle Proteomik?

OG: Biologische Prozesse sind von Natur aus sehr kompliziert und haben ihre eigenen Geheimnisse, selbst für Fachexperten. Um beispielsweise zu verstehen, wie interagierende Proteine ​​aneinander haften, müssen Menschen oder Computer alle möglichen Bindungskombinationen ausprobieren, um die plausibelste zu finden. Intuitiv muss man zwei dreidimensionale Objekte mit sehr unregelmäßigen Oberflächen drehen und versuchen, sie auf alle möglichen Arten anzudocken, bis man zwei komplementäre Bereiche auf beiden Oberflächen findet, die in Bezug auf ihre geometrischen und chemischen Muster sehr gut zusammenpassen würden . Dies ist ein sehr zeitaufwändiger Prozess sowohl für manuelle als auch für rechnerische Ansätze. Darüber hinaus sind Biologen daran interessiert, neue Wechselwirkungen zwischen einer sehr großen Menge von Proteinen wie dem etwa 20.000 großen menschlichen Proteom zu entdecken. Dies ist beispielsweise wichtig, um unerwartete Nebenwirkungen neuer Behandlungen automatisch zu entdecken. Ein solches Problem ähnelt nun einem extrem großen 3D-Puzzle, bei dem man gleichzeitig Teile nach passenden Teilen scannen und verstehen muss, wie jede einzelne paarweise Befestigung erfolgt, indem man alle möglichen Kombinationen und Rotationen ausprobiert.

MC: Können Sie erklären, wie Sie EquiDock entwickelt haben?

OG: EquiDock nimmt die 3D-Strukturen zweier Proteine ​​und identifiziert direkt, welche Bereiche wahrscheinlich interagieren, was sonst selbst für einen Biologieexperten ein kompliziertes Problem wäre. Die Entdeckung dieser Informationen reicht dann aus, um zu verstehen, wie die beiden Proteine ​​in ihren verbundenen Positionen gedreht und ausgerichtet werden. EquiDock lernt, komplexe Andockmuster aus einer großen Menge von ~41.000 Proteinstrukturen zu erfassen, indem es ein geometrisch eingeschränktes Modell mit Tausenden von Parametern verwendet, die dynamisch und automatisch angepasst werden, bis sie die Aufgabe sehr gut lösen.

MC: Was sind die möglichen Anwendungen von EquiDock?

OG: Wie bereits erwähnt, kann EquiDock ein schnelles rechnergestütztes Scannen von Medikamentennebenwirkungen ermöglichen. Dies geht einher mit einem virtuellen Screening von Arzneimitteln und anderen Arten von Molekülen (z. B. Antikörper, Nanobodies, Peptide) im großen Maßstab. Dies ist erforderlich, um einen astronomischen Suchraum, der ansonsten für alle unsere derzeitigen experimentellen Möglichkeiten (sogar weltweit aggregiert) nicht realisierbar wäre, erheblich zu verkleinern. Eine schnelle Protein-Protein-Docking-Methode wie EquiDock in Kombination mit einem schnellen Proteinstruktur-Vorhersagemodell (wie AlphaFold2, entwickelt von DeepMind) würde neben vielen anderen spannenden Anwendungen beim Arzneimitteldesign, Protein-Engineering, der Generierung von Antikörpern oder dem Verständnis des Wirkmechanismus eines Arzneimittels helfen bei unserer Suche nach besseren Krankheitsbehandlungen dringend benötigt.

Octavian Ganea sprach mit Molly Campbell, Senior Science Writer für Technology Networks.

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