Zwei Fliegen mit einer Klappe: ein raffiniertes Bioinform

Hauptforscher

Bild: Von links nach rechts: Izar de Villasante, Verónica Dávalos, Angelika Merkel und Manel Esteller
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Bildnachweis: Joseph Carreras Leukämie-Forschungsinstitut

  • Die conumee-Kcn-Software ist ein verbessertes bioinformatisches Tool, das in der Lage ist, genetische Informationen aus DNA-Methylierungs-Microarray-Daten zu extrahieren.
  • Es kann verwendet werden, wenn die biologische Probengröße den Analysebereich begrenzt, und liefert wertvolle Genamplifikationsdaten, die dazu beitragen können, die Behandlungsentscheidung im klinischen Umfeld besser zu leiten.
  • Die vorläufige Analyse von Krebserkrankungen unbestimmter Herkunft beweist seine Zuverlässigkeit, indem bis zu 15 potenziell umsetzbare Ziele gefunden wurden.

Barcelona, ​​​​11. Mai 2022. Ein Team unter der Leitung von Dr. Manel Esteller, Direktor des Leukämie-Forschungsinstituts Josep Carreras, hat die rechnerische Identifizierung potenziell medikamentöser Genamplifikationen in Tumoren anhand epigenetischer Daten verbessert. Durch die Verwendung dieses neuen Tools können Wissenschaftler selbst aus knappen Proben zuverlässige Informationen über die molekularen Daten eines bestimmten Tumors sowohl auf genetischer als auch auf epigenetischer Ebene erhalten.

Krebszellen weisen eine Fülle von genetischen und epigenetischen Veränderungen auf, die sowohl Ursache als auch Folge ihrer tiefen Fehlregulation sind. Epigenetische Anomalien beeinträchtigen die ordnungsgemäße Funktion von Genen, indem sie entweder ihre Aktivität erhöhen oder verringern, während genetische Veränderungen häufig Mutationen oder Gewinne und Verluste ganzer Gene oder Chromosomenfragmente implizieren. Letztere, genannt Somatic Copy Number Alterations (SCNAs), wurden mit dem Ansprechen von Krebsmedikamenten in Verbindung gebracht: Je höher die Kopienzahl-Amplifikation eines Zielgens, desto höher seine Empfindlichkeit gegenüber der gezielten Behandlung.

Die genetische und epigenetische Profilierung eines Tumors kann helfen, seine Prognose und Behandlungsoptionen zu definieren. Es ist jedoch eine große Probe erforderlich, um beide Analysen durchzuführen, wenn die Probenmenge normalerweise begrenzt ist. Das Forscherteam des Josep Carreras Leukemia Research Institute hat ein früheres Tool (conumee) verbessert, um das neue conumee-Kcn zu entwickeln, das in der Lage ist, die Charakterisierung von SCNAs um bis zu 20 % zu verbessern und zwischen niedrigen Verstärkungen und moderaten Verstärkungen zu unterscheiden und hohe Verstärkungen.

Die neue Methodik, die in der wissenschaftlichen Zeitschrift Briefings in Bioinformatics veröffentlicht wurde, verwendet dynamische Schwellenwerte und Tumorreinheitsschätzungen über DNA-Methylierungs-Array-Daten, um mit hoher Genauigkeit auf SCNAs zu schließen und in den vorläufigen experimentellen Tests eine 100-prozentige Spezifität und 93,3-prozentige Sensitivität zu erreichen Goldstandard-Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungs(FISH)-Assay. Daher können sie mit den gleichen Informationen, die zum Profilieren der epigenetischen Signatur eines Tumors verwendet werden, Variationen der genetischen Kopienzahl abschätzen, ein hochrelevantes klinisches Merkmal; zwei Fliegen mit einer Klappe.

Obwohl diese Schätzung nicht so gut ist wie bei Verwendung der Standard-SNP-Arrays, einer Methodik, die speziell für die SCNA-Analyse entwickelt wurde, bietet sie wertvolle Informationen, wenn begrenzte Proben vorhanden sind und eine erneute Probennahme nicht möglich oder empfohlen ist, wie bei Lungenkrebs.

Nach dem Benchmarking testeten die Forscher die Zuverlässigkeit von Conumee-Kcn an gelagerten Proben von Cancers of Unknown Primary (CUPs), einer Art von hochaggressiven metastatischen Tumoren mit schlechter Prognose aufgrund ihres unbekannten Ursprungs. Dr. Verónica Dávalos, leitende Co-Autorin der Studie, gibt an, dass in diesen Proben bis zu 15 potenziell medikamentöse Ziele identifiziert wurden, was die Tür zu neuen Behandlungsmöglichkeiten in der Zukunft für diesen düsteren Tumortyp öffnet.

Die Möglichkeit, CUPs und jede andere Krebsart unabhängig von ihrer Herkunft nur durch ihre genetischen und epigenetischen Veränderungen zu behandeln, ist ein neuer Ansatz zur gewebeunabhängigen Krebsbekämpfung. In diesem Zusammenhang vertieft die Krebs-Epigenetik-Gruppe am Josep Carreras Leukemia Research Institute ihr Wissen über die molekularen Eigenschaften von CUPs, um neue Behandlungsoptionen in das Arsenal des Klinikers zu bringen.

Artikelreferenz:

Pedro Blecua, Veronica Davalos, Izar de Villasante, Angelika Merkel, Eva Musulen, Laia Coll-SanMartin, Manel Esteller. “Verfeinerung der rechnerischen Identifizierung von Veränderungen der somatischen Kopienzahl unter Verwendung von DNA-Methylierungs-Mikroarrays, die bei Krebserkrankungen mit unbekanntem Primärtum veranschaulicht werden”. Briefings in Bioinformatikbbac161, https://doi.org/10.1093/bib/bbac161


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